Има ли по-голям риск от инфектиране с Covid-19 при пациенти с хронични възпалителни чревни заболявания?

Източник: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa061

Превод: Мария Попова

Джовани Монтелеонеа, Сандро Ардидзонеб

A  Отдел Системна медицина, Римски университет ‘TOR VERGATA’, Рим, Италия

b Отделение по гастроентерология, ASST-Fatebenefratelli Sacco – Отдел по биохимични и клинични науки ‘L. Sacco’, Милански университет, Италия.

Кореспондиращ автор: Джовани Монтелеоне, Отдел Системна медицина, Римски университет ‘TOR VERGATA’, Via Montpellier, 1, 00133 Rome, Italy. Tel: 39.06.72596158; Fax: 39.06.72596391; Email: Gi.Monteleone@Med.uniroma2.it

Абстракт

Болестта на Крон и Улцерозния колит, главните хронични възпалителни чревни заболявания (IBD) при хората, са хронични, имуно-възпалителни заболявания, чиято патогенеза предполага комплексно взаимодействие между факторите на околната среда и генетичната предразположеност. Тези инвалидизиращи заболявания засягат милиони индивиди, и взети заедно с лекарствата,използвани за тяхното лечение, могат да поставят пациентите в риск от развитие на усложнения и други  здравословни проблеми. Това се отнася особено за днешните времена, тъй като коронавирусното заболяване (Covid-19) бързо се разпространи от Китай до държави, в които IBD са по-често срещани, и има убедително доказателство, че Covid-19 медиираните заболяваемост и смърност са по-високи при пациенти с придружаващи заболявания. Главните цели на тази статия са да се предостави фокусиран преглед на факторите и механизмите, чрез които новия Тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) инфектира клетките, и да се илюстрира връзката между тези детерминанти и възпалението на червата. Също така предоставяме насоки относо причините защо цялостната  IBD популация може да не е с увеличен риск от инфектиране със SARS-CoV-2 , и подчертаваме потенциала на цитокиновите блокери, използвани за лечение при пациенти с IBD, да предотврати причиняваната от Covid-19 пневмония.

Ключови думи: Болест на Крон, Улцерозен колит, Covid-19, ACE2, вирусна инфекция

Въпреки че не се знае причината развитието на хроничните чревни възпалителни заболявания (IBD), повечето експерти са съгласни, че асоциираната с IBD тъканна увреда се причинява от ексцесивния имунен отговор срещу луминалните бактерии, което възниква при генетично предразположени индивиди като резултат от действието на множество фактори на околната среда.1 Тези инвалидизиращи заболявания засягат милиони индивиди и имат различни прояви и ход на протичане, които взети заедно с лекарствата,използвани за тяхното лечение, поставят пациентите в риск от развитие на усложнения и други здравословни проблеми2. Увеличава се притеснението относно риска от инфектиране на пациентите с IBD с новия Тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Наистина, след първите диагностицирани случаи в Ухан (Китай) през декември месец 2019г., коронавирусното заболяване (Covid-19) бързо се разпространи до държави, в които IBD са по-разпространени и сега е ясно, че придружаващите заболявания са асоциирани с по-неблагоприятен ход на протичане при пациенти с Covid-19.3

Защо трябва пациентите с IBD да бъдат в по-голям риск от инфектиране със SARS-CoV-2? Коронавирусите се свързват с техните таргетни клетки чрез ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (АСЕ2), който е монокарбоксипептидаза, по-известна с отцепването на няколко пептида в ренин-ангиотензиновата система и други субстрати.4 АСЕ2 е конституционално експресиран върху епителните клетки на белите дробове, червата, бъбреците и кръвоносните съдове, като едни от най-високите концентрации в тялото са представени в терминалния илеум и колона.5 Анализ на разпределението на SARS-CoV-2 сред различни биологични проби от пациенти с Covid-19 показва, че до 50% от фекалните проби са позитивни6,7. Още повече, над 1/5 от пациентите продължават да дават положителни фекални проби след като респираторните проби са станали негативни. 7 Тези резултати могат да обяснят защо някои пациенти с Covid-19 имат гастроинтестинални симптоми и могат да предположат, че SARS-CoV-2 може да се разпространява по фекално-орален път. Експресията на АСЕ2 е увеличена във възпалените черва на пациенти с IBD8. Още повече, протеомен анализ на тъканни проби от пациенти с IBD разкрива сигнификантно по-висока експресия на АСЕ2 при болестта на Крон, от колкото при Улцерозния колит9. Свързването с АСЕ2 и фузията на коронавирусната обвивка с мембраната на гостоприемните клетки са от решаващо значение за осъществяване на успешно инфектиране. Този процес е медииран от специфичен фузионен или „спайк“ протеин10, който се активира чрез протеолитично отцепване, индуцирано от трипсин-подобните протеази на гостоприемните клетки, чиято активност е регулирана нагоре при пациенти с IBD.11 Тези наблюдения предполагат, че възпалените черва при пациенти с IBD представляват оптимална входна врата, през която вирусът може да навлезе в човешките тъкани. Въпреки това, базирайки се на проучване на PubMed от 17 март 2020г., не откриваме доказателство, че Covid-19 възниква по-често при пациенти с IBD в сравнение с общата популация. Още повече, до сега няма докладвани инфекции със SARS-CoV-2 при пациенти с IBD от третичните центрове по IBD в Ухан.

Как може да интерпретираме тези резултати? Има две функционални и различни форми на АСЕ2. Цялостната структура на АСЕ2 съдържа екстрацелуларен домейн, който има ролята на рецептор за „спайк“ протеина на SARS-CoV-2, и структурен трансмембранен домейн, който прикрепва екстрацелуларния домейн към плазмената мембрана.12 За разлика от него, разтворимата форма на АСЕ2 не притежава мембранната връзка и циркулира в малки количества в кръвта.13  Изследвания In vitro показват, че разтворимата форма на АСЕ2 може да бъде компетитивен интеррецептор за SARS-CoV-2, което предотвратява свързването на вирусната частица с повърхностно-свързаната цялостна структура на АСЕ2.14 За отбелязване е, че нивата  на разтворимия АСЕ2 в периферната кръв са регулирани нагоре при пациенти с IBD15, което увеличава възможността тази изоформа да допринася за лимитиране на инфекцията със SARS-CoV-2.

Въпреки че във фецеса са установими живи SARS-CoV-2,7 няма ясно доказателство, че съдържанието на АСЕ2 в илеума и колона влияе на навлизането и репликацията на вируса в интестиналните клетки, и съответно да помага за трансмисията му извън дихателния път на предванане. SARS-CoV-2 може да изисква допълнителни и все още неизвестни клетъчни фактори, съдействащи за прикрепянето, които да осигурят сигурно инфектиране на гостоприемните клетки. Това съответства с доказателството, че SARS-CoV-2 се разпространява бързо чрез дихателния път на предаване, въпреки умерената експресия на АСЕ2 в горния респираторен тракт.16

Друг аспект от инфекцията с Covid-19 и пациентите с IBD е настоящата терапия, тъй като много пациенти приемат имуносупресори (например азатиоприн, метотрексат) за индуциране и поддържане на ремисия, както и за превенция на усложненията,свързани с IBD. Употребата на такива вещества е асоциирана с увеличен риск от инфекции, тъй като блокират вътреклетъчните сигнали, нужни на гостоприемника за борбата с патогените17. От друга страна следва да се отбележи, че при пациентите с IBD супресията на ефекторния цитокин-медииран  възпалителен отговор (например чрез употреба на цитокинови блокери), може да е от полза не само за намаляване на мукозното възпаление, но и за превенция на пневмонията, предизвикана от Covid-19. Наистина, документираният профил на цитокините при пациенти с тежко протичане на Covid-19 прилича на този, наблюдаван във възпалените черва на пациентите с IDB, и на този по време на синдрома на „цитокиновата буря“ –  животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с хиперактивация на Т-клетките и масивна продукция на интерлевкин 2,6, тумор некротизиращ фактор (TNF) и интерферон-γ18-20. Блокерите на интерлевкин 1 или интерлевкин 6 са използвани с успех при патологични състояния, характеризиращи се със синдрома на „цитокиновата буря“, и предварителните доказателства подкрепят употребата на интерлевкин-6 рецепторни антагонисти в лечението на индуцираната от Covid-19 пневмония.21

Цялостните налични доказателства предполагат, че пациентите с IBD нямат увеличен риск от развитие на Covid-19 и трябва да останат на терапията за IBD. Пациентите, приемащи имуносупресори, трябва да бъдат внимателно мониторирани за поява на симптоми и/или признаци, предполагащи Covid-19. Още повече, пациентите над 60-годишна възраст и/или тези с придружаващи заболявания, за които е докладвано да имат по-голям риск от пневмония, индуцирана от Covid-19 (например с коронарна болест на сърцето, хипертония, диабет, белодробни заболявания, мозъчно-съдови заболявания), трябва да останат вкъщи и да избягват публични събирания.

Източници:

1. Macdonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. Science 2005;307:1920–5.

2. Dulai PS, Thompson KD, Blunt HB, Dubinsky MC, Siegel CA. Risks of serious infection or lymphoma with anti-tumor necrosis factor therapy for pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1443–51; quiz e88–9

. 3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al.; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727–33.

4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

5. Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL. Quantitative mRNA expres-sion profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting en-zyme. FEBS Lett 2002;532:107–10.

6. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA 2020. doi: 10.1001/jama.2020.3786.

7. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for gastrointes-tinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.

8. Garg M, Royce SG, Tikellis C, et al. Imbalance of the renin–angiotensin system may contribute to inflammation and fibrosis in IBD: a novel thera-peutic target? Gut 2019. doi: 10.1136/gutjnl-2019–318512.

9. Ning L, Shan G, Sun Z, et al. Quantitative proteomic analysis reveals the deregulation of nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and CD38 in inflammatory bowel disease. Biomed Res Int 2019;2019:3950628.

10. Ibrahim IM, Abdelmalek DH, Elshahat ME, Elfiky AA. COVID-19 Spike-host cell receptor GRP78 binding site prediction. J Infect 2020. doi: 10.1016/j.jinf.2020.02.026.

11. Jablaoui A, Kriaa A, Mkaouar H, et al. Fecal serine protease profiling in inflammatory bowel diseases. Front Cell Infect Microbiol 2020;10:21.

12. Du L, He Y, Zhou Y, Liu S, Zheng BJ, Jiang S. The spike protein of SARS-CoV–a target for vaccine and therapeutic development. Nat Rev Microbiol2009;7:226–36.

13. Wysocki J, Ye M, Rodriguez E, et al. Targeting the degradation of angio-tensin II with recombinant angiotensin-converting enzyme 2: prevention of angiotensin II-dependent hypertension. Hypertension 2010;55:90–8.

14. Wysocki J, Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a poten-tial approach for coronavirus infection therapy? Clin Sci 2020;134:543–5.

15. Garg M, Burrell LM, Velkoska E, et al. Upregulation of circulating components of the alternative renin–angiotensin system in inflamma-tory bowel disease: a pilot study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst2015;16:559–69.

16. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol2004;203:631–7.

17. Govani SM, Higgins PD. Combination of thiopurines and allopurinol: ad-verse events and clinical benefit in IBD. J Crohns Colitis 2010;4:444–9.

18. Chen C, Zhang XR, Ju ZY, He WF. Advances in the research of cytokine storm mechanism induced by Corona Virus Disease 2019 and the corres-ponding immunotherapies. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 2020;36:E005.

19. Maude SL, Barrett D, Teachey DT, Grupp SA. Managing cytokine re-lease syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. Cancer J2014;20:119–22.

20. Monteleone G, Pallone F, MacDonald TT. Emerging immuno-logical targets in inflammatory bowel disease. Curr Opin Pharmacol2011;11:640–5.

21. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic im-plications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy2016;8:959–70