Риск от вентрикуларна аритмия поради лечение с хидроксихлорохин-азитромицин при COVID-19

Източник: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19

Превод: Боряна Маринкова

29 март 2020
Cardiology Magazine
Автори Timothy F. Simpson, MD, PharmDRichard J. Kovacs, MD, FACC; и Eric C. Stecker, MD, MPH, FACC.

Акценти

• Съображенията за безопасност при стационарно и амбулаторно приложение на хидроксихлорохин и хлорохин в клиничната практика са изложени по-долу.

• Терапията с хидроксихлорохин или хлорохин трябва да се извършва в контекста на клинично проучване или регистър, докато не са налице достатъчно доказателства за използване в клиничната практика.

• Използването на хидроксихлорохин или хлорохин извън клиничното проучване трябва да е под ръководството на специалист в лечението на инфекциозно заболяване или COVID-19, с кардиологични данни относно QT мониторинг.

• Налични са и допълнителни специализирани ръководства с подробни и общи съображения за наблюдение на аритмията.

• QT интензивността на QT мониторингът на аритмията трябва да се разглеждат в контекста на потенциални съображения за полза от лекарствената терапия, безопасността на лекарствата, наличието на ресурси и карантинирането.

• Одобрените IRB протоколи трябва да определят използването на хидроксихлорохин или хлорохин за проучванията в контекста на пандемията; предложения за изследователи са тук.

In vitro и предварителните клинични проучвания предполагат, че хидроксихлорохинът сам и в комбинация с азитромицин може да се окаже ефективно лечение на COVID-19.

Малко проучване във Франция, включващо 26 лекувани пациенти и 16 нерандомизирани контроли, показва, че хидроксихлорохин самостоятелно или в комбинация с азитромицин съкращава времето до вирусен клирънс на COVID-19.1

Въз основа на това проучване клиницистите в много страни са започнали да използват тези лекарства в клиничната практика и започват множество рандомизирани проучвания. Въпреки това, хлорохинът, хидроксихлорохинът и азитромицинът удължават QT интервала, което предизвиква опасения относно риска от аритмична смърт при монотерапия или едновременно приложение на тези лекарства.

Както притесненията относно риска от смъртност, така и QT интензивността и мониторинга на аритмията трябва да бъдат разгледани в контекста на няколко важни смекчаващи фактора:

1. Продължителността на употребата на тези лекарства при инфекция с COVID-19 е кратка (5 до 10 дни при остро заболяване).

2. Въпреки че употребата на лекарства, удължаващи QT, е свързана с повишен риск от смърт, този риск може да е по-малък от потенциалната полза от лечението на COVID-19 за някои пациенти.

3. Има големи потенциални ползи за здравето на населението от ускоряването на вирусния клирънс на COVID-19.

Силно насърчаваме записването на пациенти в протоколи за клинични проучвания, когато има такива. Всяка клинична употреба, която се осъществява извън научноизследователската среда, трябва да включва очакваните ползи, балансирани спрямо рисковете.

Понастоящем има надежда за приложението на хидроксихлорохин, но има малко доказателства. Това вероятно ще се промени бързо, предвид многото текущи клинични проучвания.

Аритмогенност на хидроксихлорохин и азитромицин

Медикаментозно индуцираното удължаване на QT отдавна служи като сурогатен индикатор за повишен риск от свързани с лекарството torsades de pointes (TdP), потенциално смъртоносна полиморфна камерна тахикардия. Връзката между удължаването на QT и риска от TdP обаче е несъвършена и сложна. Рискът от TdP не е линейна функция на продължителността на QT, нито степента на промяна; някои лекарства, които удължават QTc, не са свързани с повишена аритмична смърт.2,3

Въпреки че само малка част от пациентите с удължаване на QTc страдат от TdP, медикаментозно индуцираното удължаване на QT е свързано с повишена аритмична и неаритмична смъртност и следователно продължава да бъде важен показател за безопасността на лекарствата.4,5

Хлорохинът и по-съвременният му производен хидроксихлорохин са в клинична употреба повече от половин век като ефективна терапия за лечение на някои маларии, лупус и ревматоиден артрит. Данните показват инхибиране на iKr и в резултат на това леко удължаване на QT, свързано с двата агента.

Въпреки тези предположения, няколкостотин милиона курса хлорохин са били използвани по целия свят, което го прави едно от най-широко използваните лекарства в историята, без съобщения за смърт от аритмия под наблюдението на Световната здравна организация.4

Nonetheless, the absence of an active drug safety surveillance system in most countries limits reassurance from these observations.

Азитромицин е един от често използваните макролидни антибиотици, при който липсват силни фармакодинамични доказателства за iKr инхибиране. Епидемиологичните проучвания са изчислили над 47 смъртни случаи от сърдечно-съдови усложнения, които се предполагат като аритмични на 1 милион завършени курсове, въпреки че последните проучвания предполагат, че тези данни може да са надценени.6-7

Има ограничени данни за оценка на безопасността на комбинираната терапия, но in vivo проучвания не показват синергични аритмични ефекти на азитромицин със или без хлорохин.8

Известно е, че редица фактори допринасят за повишен риск от индуциран от лекарства TdP, включително женски пол, структурни сърдечни заболявания, вродени синдроми с дълъг QT, електролитни нарушения, чернодробна / бъбречна недостатъчност и съпътстващи QT удължаващи лекарства.6

Безопасността на QT-удължаващите лекарства може да бъде увеличена чрез внимателно наблюдение и оптимизиране на тези фактори. Tisdale и кол., За прогнозиране на свързано с лекарството удължаване на QT у пациентите, хоспитализирани със сърдечни единици, е изготвен и утвърден рисков резултат (таблица 1).9

Таблица 1. Оценка на риска за свързано с лекарства удължаване на QTc9

Рискови фактори Точки
Възраст ≥68 години 1
Женски пол 1
Loop диуретик 1
Суремен K+ ≤3.5 mEq/L 2
QTc при прием ≥450 ms 2
Остър Миокарден инфаркт 2
≥2 QTc-удължаващи лекарства 3
сепсис 3
Сърдечна недостатъчност 3
Едно QTc- удължаващо лекарство 3
Максимален рисков скор 21

Оценка на Tisdale от ≤ 6 прогнозира нисък риск, 7-10 среден риск и ≥ 11 висок риск от свързано с лекарството удължаване на QT (Таблица 2).

Таблица 2. Нива на риск за удължаване на QT, свързано с лекарства 9

Нисък риск= ≤6 точки
Умерен риск = 7-10 точки
Висок риск  = ≥11 точки

Препоръчителен мониторинг за стационарна клинична употреба

Таблица 3. QTc формули; Помислете за използване на корекция на Fridericia или Framingham, особено за сърдечни честоти над 90 BPM10

Fridericia QTc = QT /
Framingham QTc = QT + 0.154(1-RR)
Hodges QTc = QT + 1.75(HR-60)
Bazett QTc = QT /

Пациентите, приети с COVID-19, вероятно имат по-дълъг изходен QTc и имат по-висок потенциален риск от аритмия в резултат на метаболитните и физиологични последствия от заболяването им и обикновено по-голяма тежест от коморбидно заболяване.

Въпреки това, предвид тежестта на заболяването, хоспитализирани и критично болни пациенти също могат да извлекат най-голяма полза от потенциално ефективни терапии.

Целта на скрининга на QTc в тази обстановка не е да се идентифицират пациенти, които не са кандидати за терапия, а да се идентифицират тези, които са изложени на повишен риск от TdP, така че могат да се приложат агресивни мерки за противодействие.

Ако иначе са готови за изписване, пациентите, които са имали QT интервали, които са в нормални граници и не са имали отношение към аритмиите по телеметрията, не трябва да се държат в болницата изключително за целите на мониторинга на аритмия, свързан с хидроксихлорохин..

  1. Базова линия

а. Преустановете и избягвайте всички други некритични QT удължаващи агенти.

б. Оценете основна ЕКГ, бъбречна функция, чернодробна функция, серумен калий и серумен магнезий.

в. Когато е възможно, помолете опитен кардиолог / електрофизиолог да измери QTc и потърсете съдействието фармацевт при определяне на риска от остра бъбречна или чернодробна недостатъчност.

  1. Относителни противопоказания (подлежи на промяна въз основа на потенциалните ползи от терапията)
  1. История на удължен QT синдром или
  2. Базов QTc >500 msec (or >530-550 msec при пациенти с QRS над >120 msec)
  3. Текущ мониторинг, коригиране на дозата и прекратяване на приложението на лекарството
  4. Телеметрирайте преди началото на терапията.

а. Следете и оптимизирайте серумния калий дневно.

б. Направете ЕКГ 2-3 часа след втората доза хидроксихлорохин и след това ежедневно.

в. Ако QTc се увеличи > 60 msec или абсолютната стойност на QTc> 500msec (или> 530-550 msec, ако QRS> 120 msec), прекратете азитромицина (ако се използва) и / или намалете дозата на хидроксихлорохин и правете ЕКГ ежедневно.

г. Ако QTc остане повишен> 60 msec и / или абсолютен QTc> 500 msec (или> 530-550 msec, ако QRS> 120 msec), преоценете риска / ползата от продължаващата терапия, помислете за консултация с електрофизиолог и обмислете прекратяване на приложението на хидроксихлорохина.

Мониторинг за амбулаторни пациенти

Пациентите, които са стабилни и са подходящи за амбулаторната терапия, са по-малко изложени на риск от усложнения, но е малко вероятно да имат достъп до внимателно наблюдение.

Що се отнася до стационарите, QTc скринингът трябва да бъде включен в индивидуализираното разглеждане на риска и ползата за лечение.

Ако амбулаторната оценка на ЕКГ е невъзможна или представлява неправомерен риск от инфекция за други хора, необходимостта от лечение трябва да се балансира с риска, когато се обмислят алтернативни методи за наблюдение или се пропуска мониторингът.

  1. Базова линия

а. Преустановете и избягвайте всички други некритични QT удължаващи агенти.

б. Оценете основна ЕКГ, бъбречна функция, чернодробна функция, серумен калий и серумен магнезий.

в. Когато е възможно, помолете опитен кардиолог / електрофизиолог да измери QTc

г. Избягвайте амбулаторно започване при установяване на остра бъбречна или чернодробна недостатъчност.

  • Относителни противопоказания (подлежи на промяна въз основа на потенциалните ползи от терапията)

а.История на удължен QT синдром или

б.Базов QTc >480 msec (or >510-530 msec при пациенти с QRS над >120 msec)

в. Tisdale рисков скор ≥11

3.Текущ мониторинг, коригиране на дозата и прекратяване на приложението на лекарството

а. Ако ограниченията от карантината или в ресурсите са прекомерни, не обмисляйте допълнителна оценка на ЕКГ / телеметрия, ако степента на риск от Tisdale ≤6. Също така обмислете използването на алтернативни механизми на QT и оценка на аритмията, описани по-долу.

б. В противен случай повторете ЕКГ 2-3 часа след приема на 3-ия ден от терапията. Ако QTc се увеличи с> 30-60 msec или абсолютна QTc> 500msec (или> 530-550 msec, ако QRS> 120 msec), помислете за прекратяване на терапията.

Промени в протокола при ограничени ресурси в лечебното заведение или при карантина

Приложение на QT-удължаващи медикаменти може да се обсъди при липса на възможност за ЕКГ, телеметрия или амбулаторна оценка за пациенти с оценка на риск по Tisdale ≤ 6, при недостиг на ресурси в лечебното заведение.

Допълнителните съображения могат да включват:

  1. Недостиг на лични предпазни средства – ЛПС: За да се сведе до минимум използването на ЛПС, ЕКГ могат да се извършват така, че да съвпадат с „групови“ грижи между 2 и 4 часа след дозиране. За да се намали допълнително експозицията или да се спестят ресурси от ЛПС, QTc мониторинг може да се извърши с помощта на заместители за оценка на ЕКГ, включително QTc мониторинг чрез стационарна телеметрия, мобилни устройства (напр. Apple Watch 1-Lead) или мобилни сърдечни амбулаторни телеметрични устройства (напр. IRhythm, BioTel и Preventice).
  2. Недостиг на телеметрия: Ако ресурсите за телеметрията са ограничени, тяхното използване трябва да се провежда въз основа на клиничното значение. Трябва да се създадат местни протоколи, които да претеглят рисковете от аритмия в целия спектър на хоспитализирани пациенти. Пациенти, които вече са на терапия със стойности на QTc в ясно приемливия диапазон, могат да бъдат обмислени за продължаваща терапия с хидроксихлорохин без телеметрия. Пациентите, които започват терапия с оценка на риска от Tisdale ≤6, могат да се считат за подобна употреба и без наблюдение. За пациенти с по-висок риск, които иначе не биха имали достъп до стационарна телеметрия, може да се помисли за използване в болницата на мобилна сърдечна амбулаторна телеметрия. В този контекст на телеметрията и триаж всеки синкоп трябва да се има предвид поради полиморфния VT и трябва да се направи  ЕКГ и да се възобнови телеметрията.
  3. Минимизиране на експозицията/контакта: Може да бъде разумно да се откажете от ЕКГ скрининга, за да се позволи на пациентите да останат под карантина, ако няма характеристики с висок риск (история на синдром на дълъг QT, съпътстващи QT-удължаващи лекарства, структурна или исхемична болест на сърцето, история на продължителен QTc на всяка ЕКГ, история на анормална бъбречна функция и / или електролити).
  4. Максимизиране на оценката по телефона: Всички пациенти / изследователи трябва да имат внимателно наблюдение на симптомите с внимание към показателите за риск от аритмия (синкоп, дехидратация, започване на нови лекарства и влошаване на здравословното състояние).

Литература

  1. Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
  2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
  3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
  4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
  5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
  6. „The Cardiotoxicity of Antimalarials.“ World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017. Available here.
  7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.
  8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.
  9. Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.

Vanderberk B, Vandael E, Robyns T, et al. Which QT correction to use for QT monitoring?. J Am Heart Assoc. 20163