Т-клетъчен имунитет срещу SARS-CoV-2: специфичност, функция, трайност и роля в защитата срещу инфекцията

Източник: https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd6160/tab-article-info
Превод: д-р Цветелина Великова, дм

SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function, durability, and role in protection
Daniel M. Altmann, and Rosemary J. Boyton
Science Immunology  17 Jul 2020:
Vol. 5, Issue 49, eabd6160
DOI: 10.1126/sciimmunol.abd6160

Абстракт

В усилията да се синтезира ясно информацията за защитния имунитет при инфекцията със SARS-CoV-2, анализът на антитела е направен паралелно на Т-клетъчни изследвания при асимптоматични, леки и тежки клинични форми на COVID-19. Определянето на CD4 и CD8 ефекторни функции в защита от инфекцията е важно, имайки предвид, че антителата може би изграждат краткотраен имунитет, докато Т клетъчната памет е потенциално по-дълготрайна. За да се разбере напълно имунитетът срещу вируса в човешката популация, скринингът както за антитела, така и за Т-клетъчен имунитет чрез стандартизирани методи за тестване, би бил полезен.

Разбирането за Т клетъчния имунитет към SARS-CoV-2 напредва бързо. Първоначално вниманието беше насочено към характеризиране на имунните отговори с участие на антитела, продиктувано от нуждата от диагностични тестове и натрупване на данни за серопреваленцията (бел. прев. Честотата на наличие на антитела в серума на преболедували). По отношение на създаване на ваксина и лекарства, тласъкът идва от вероятността неутрализиращите антитела срещу спайк протеина да корелират с нивата на защита от вируса ( 1 ). С течение на времето се установи, че сред PCR + индивиди има такива, които показват както В-клетъчен, така и Т-клетъчен имунен отговор, но и такива с дискорданс между двата вида ( 2 – 4). Имунната система е сложна мрежа от взаимодействия на много нива, като адаптивният имунитет зависи от сътрудничеството между Т-клетъчния и В-клетъчния репертоар. Трябва да признаем, че при SARS-CoV-2 инфекцията, изглежда има разединяване между B- и Т клетъчното разпознаване и памет. Относително краткотрайният имунен отговор с участие на антителата и по-трайният Т клетъчен имунитет бяха предсказани от опита с подобните MERS и SARS-CoV-1 вирусни инфекции ( 5 , 6 ).

Тук разглеждаме тази и други ключови факти от последните изследвания на Т клетъчния имунитет в съответствие с лимфопенията и други смущения на имунните субпопулации, изтощението на Т клетките, цитокините, „цитокиновата буря“, целевите антигени, епитопите и значението на вирусната кръстосана реактивност. От всичко, което е известно за вирусната имунология като цяло и за коронавирусния Т-клетъчен имунитет, може да се предположи, че SARS-CoV-2 Т клетъчната памет вероятно продължава години и предоставя защита. Понастоящем това остава хипотеза, чакайки научни доказателства за CD4 или CD8 клетъчен имунитет като защита, например чрез проучвания при примати ( 1 ).

От най-ранните седмици на пандемията се наблюдават безпрецедентни усилия за изследване на имунния статус при хоспитализирани пациентски кохорти, а след това и на експонирани лица в общността. Вече можете да получите достъп до публикувани научни данни, като статии или материали под печат, включващи многопараметрична поточна цитометрия и масова цитометрия, цялостно протеомиране на Т клетъчни епитопи, анализ на тетрамери и РНК-последователности ( 3 , 8 – 14 ).

Лимфопенията е често наблюдавана находка, която корелира с тежестта (която се преценява клинично и от повишен С-реактивен протеин, D-димер и феритин), особено с намаляването на CD8 лимфоцитите (бел. прев. Основни играчи в клетъчно-медиирания имунитет срещу вируси) ( 2 , 13). При хората, които се възстановяват, тези промени са обратими в рамките на няколко седмици, като леките случаи се възстановяват по-бързо. Резултатите се интерпретират по-скоро като секвестрация на Т клетки в местата на инфекция, отколкото явна Т клетъчна аблация. Редица изследвания включват инфилтриращи клетки както от белодробна тъкан, така и от бронхоалвеоларен лаваж (BAL); като целта е подробна характеристика на тези локално разположени имунни субпопулации, чиито функции вероятно са важни. От наличните данни досега обаче не става ясно дали има значително натрупване на Т клетки от периферията към белите дробове. Сравнителният анализ на клетки в BAL при умерена спрямо тежка / критично протичаща болест показва, че при тежките случаи с най-явна лимфопения има по-ниски нива на CD8 лимфоцити в BAL, което отхвърля възможността за секвестриране ( 14 ).

В многобройни проучвания основното наблюдение при по-голямата част от заразените хора (с изключение на може би най-тежките случаи) е прекомерно активиране на Т-клетките, реагиращи с висока честота на множество епитопи от различни части на вирусния протеом. Ефекторният отговор се категоризира най-общо като „Th1“, като CD4 имунните отговори доминират над CD8, а епитопите на спайк антигена в протеома преобладават ( фиг. 1 ). Подробностите за антигенната йерархия изглежда се различават до известна степен според тежестта на заболяването.

Фиг. 1 Хипотетични взаимодействия между инфектираните със SARS-CoV-2 клетки, антиген-представящи клетки, CD4 и CD8 Т лимфоцити.

Вирусните пептиди (показани в тъмнозелено) от всички части на протеома SARS-CoV-2 ще бъдат обработени и ще бъдат представени на TCR репертоара (Т-клетъчните рецептори) в контекста на молекулите на HLA I върху заразената клетка и от молекули HLA II на антиген-представящи клетки, които са поели отломки от заразени клетки. SARS-CoV-2-реактивните CD4 клетки изглеждат до голяма степен Th1-подобни, секретирайки IFN-y, TNF-α и IL-2. CD8 клетките могат да секретират подобен цитокинов профил, но също така да лизират заразените целеви клетки. Понастоящем нямаме всички данни, които ясно да показват ролята на CD4 или CD8 Т клетки в белодробната имунопатология, но тук илюстрираме хипотетичната вероятност за това.

Разпознаващите антигените Т клетки показват общ активационен фенотип, включително експресия на Ki67, CD38 и HLA-DR ( 3 , 15 ). Редица проучвания обаче описват и повишена съвместна експресия на маркери за изтощение, включително PD-1 и TIM-3. С прехода от първоначалните общи наблюдения към по-конкретните изследвания ще бъде важно да се проучи дали има вирусни адаптации, които наистина предразполагат, дори по време на острия отговор, към профил, по-често свързан с хронично активиране на имунната система, и дали това е свързано с всяко ограничаване на създаването на устойчива, дългосрочна памет.

Няколко лаборатории направиха подробни анализи на имунните клетъчни субпопулации и функционални CD4 и CD8 имунни отговори в целия спектър на заболяването – от лека болест до случаи на инсулт и смърт ( Таблица 1 ). Все още не е известно кои Т-клетъчни субпопулации участват в създаване на защитен или патогенен имунитет. CD4 и CD8 отговори могат да бъдат открити при повечето пациенти, като CD4 отговорът се наблюдава по-често ( Таблица 1 ). Ако не друго, имунните отговори са по-значими и по-обширни (по отношение на покритието на епитопите) при по-тежки пациенти ( 8). Фактът, че пациентите с тежко заболяване показват най-силния Т-клетъчен отговор, има тривиално обяснение – повече вирусно натоварване за по-дълъг период активира повече Т-клетки – освен това продължителните Т-клетъчни отговори могат да допринасят за имунопатогенезата, като увреждане на белите дробове.

Таблица 1 Обобщение на публикуваните проучвания, анализиращи Т-клетъчните отговори при SARS-CoV-2 инфекцията (НЕ Е ПРЕВЕДЕНА)

Съкращения: AIM = маркер, предизвикан от активиране; ARDS = синдром на остър респираторен дистрес; BAL = бронхоалвеоларен промивка; НС = здрав контрол; ICS = вътреклетъчно оцветяване на цитокини; ICU = отделение за интензивно лечение; nd = не е направено; М = мембранен антиген; N = нуклеокапсиден антиген; ORF = отворена рамка за четене; S = антиген на шип; Tcm = централни T клетки на паметта.

Картирането на епитопите на SARS-CoV-2, срещу които са насочени CD4 и CD8 Т лимфоцитите, включително всякакви различия в моделите на разпознаване при форми от незасегнати контакти до тежки случаи, беше основен приоритет при изследване защитата на гостоприемника. Трудностите идват оттам, че се работи с малки по обем лимфопенични кръвни проби от тежки пациенти и се изследва голям и сложен вирусен протеом, който в зависимост от дължината и припокриването на синтетичния пептид изисква библиотека от около 400-500 пептиди. Различните подходи понякога дават различни отговори по отношение на антигенните йерархии. Т-клетъчните анализи обхващат вътреклетъчно оцветяване за цитокини (ICS), оценка на маркери, индуцирани от активиране на Т клетки, тетрамери или пентамери, отчетени на ELISpots, използвайки или избрани пептиди, или изключително големи пептидни мега-пулове.

Находките по отношение на разпознаването на антиген и епитоп от Т клетките са обобщени в Таблица 1. Редица проучвания намират имунните отговори към спайк-епитопите за най-разпространени, последвани от тези срещу мембранен антиген или нуклеокапсид. По този начин, както BCR (бел. прев. В-клетъчен рецептор), така и TCR (бел. прев. Т-клетъчен рецептор) репертоарът изглеждат фокусиран срещу спайк протеина. Въпреки това, както посочиха Грифони и колегите му, антигенната йерархия в протеините на SARS-CoV-2 е по-равномерно разпределена, отколкото при познатите по-рано коронавируси, където над половината от Т-клетъчното разпознаване би трябвало да се насочат само към спайк епитопите ( 9). Генериране на набори от данни от малки кръвни проби и огромни пептидни пулове, данни за определяне на отделни епитопи и пептид-МНС комплекси досега са дошли само от няколко лаборатории ( 8 , 16). Данните сочат силно богата на епитопи последователност, като някои епитопи се разпознават често между индивиди и между проучвания в различни страни, като епитопите в нуклеокапсида 81-120. Епитопите ще трябва да бъдат допълнително дефинирани и характеризирани в контекста на представяне чрез специфични HLA I и HLA II алели. Онези, за които е установено, че обикновено са представени от няколко HLA алели (понякога наричани „промискуитетни епитопи“), ще бъдат особено полезни за приложения като сравнително картографиране на ваксинната за имуногенност и проектиране на диагностични тестове за Т клетъчен имунитет. Освен това ще е необходимо точно разбиране на преференциалното представяне на пептиди от HLA алели, за да се декодират бъдещите набори от данни, разкриващи повишен или намален риск от COVID-19 при популации със специфични HLA полиморфизми.

Спорна област в имунитета на SARS-CoV-2 е степента, в която има кръстосано реактивна имунна памет от минали инфекции от далечно свързани човешки коронавируси. След първоначалната предпоставка, че настоящото огнище е оказало толкова голямо въздействие отчасти поради ново инфектиране без предварително имунитет в популацията, изследванията на антитела наистина показват кръстосана реактивност, поне за някои антигени; индивиди, които никога не са били изложени на SARS-CoV-2, могат да демонстрират кръстосано реагиращи антитела към нуклеокапсида ( 17). На нивото на разпознаване на TCR може да се прогнозира, че епитопите, представляващи участъци от определена последователност, могат да осигурят кръстосано реагиращо разпознаване, дори между вирусни последователности, които имат ниска степен на запазване на последователности. Проучванията са дали донякъде различаващи се отговори, понякога приписващи фокусиране върху различни антигени или използване на различни методи за разпознаване на Т клетки. Значителна част от пробите на кръводарители преди COVID-19 показват кръстосано реактивен имунитет към SARS-CoV-2S и М пептидни пулове ( 4 , 9 ). Проучванията подчертават наличието на кръстосано реагиращи епитопи в ORF1 региона, които могат да предизвикат отговор при хора, които не са имунизирани срещу SARS-CoV-2, и които по презумпция са били изложени на други HCoVs (16). По-малко изненадващо е, че хората с имунна памет към SARS-CoV-1 имат добри, кръстосано реактивни реакции и към SARS-CoV-2 ( 16 ). Като цяло, доказателствата, че подгрупа хора имат кръстосано реактивен Т-клетъчен репертоар чрез излагане на свързани коронавируси, са силни. Основният момент, който остава да се определи, е доколко това може да повлияе на защитата от болести. Например, това ли е фактор, който може да бъде в основата на намалената възприемчивост при деца в училищна възраст, предполага се, че се подсилва редовно от излагане на обикновена настинка с HCoV?

Общо наблюдение на пациентите от кохортите е, че по-голямата част от заразените хора произвеждат антитела и имат Т-клетъчна реакция, като величината на двете често се свързва и че до определен момент по-тежката и продължителна болест води до по-сигнификантен отговор ( 18 ). Случва се обаче и така, че при инфекция със SARS-CoV-2 начините за разпознаване на Т-клетки и В-клетки могат да са неефективни, било защото лека инфекция е задействала имунитет на Т-клетките без откриваемо антитяло, или защото отговорът на антителата е преходен и вече изчезна в момент, когато Т клетъчната памет все още е налична. От тези набори от данни става ясно, че някои хора, които нямат отговор с наличие на антитела (и наистина може би никога не са били официално определени като PCR + ), показват силен, специфичен Т-клетъчен имунитет ( 4, 7 ). Този модел се прогнозира от опита със SARS-CoV-1 и MERS ( 5 , 6 ). Ако, както изглежда, измерването на Т клетъчния имунитет е по-траен и надежден маркер за адаптивен имунитет при COVID-19, отколкото антителния имунитет , ще бъде полезно да се постигне въвеждане на търговски китове за тестване на Т клетки, както се прави за диагностика на туберкулозна инфекция с QuantiFERON-TB Gold тест. Предпочитанието е, че макар да има доказателства за антитяло срещу спайк антигена като доказателство за присъствие, ние все още чакаме това доказателство за Т клетъчния имунитет.

От таблица 1 може да се види, че има съгласие, че Т-клетките, реагиращи срещу SARS-CoV-2, са преобладаващо Th1, понякога с полифункционален IFN-y, IL-2 и TNF-α профил. Това може да е полезен профил, тъй като пациентите с тежко боледуване (напр. с инсулт) показаха намален IFN-γ и преминаване към про-Th2 профил ( 2). Понастоящем се проучват редица ваксинални платформи, всяка с различни нюанси на цитокинова поляризация. Доказано е, че най-протективни ваксини могат да бъдат онези, които могат да постигнат най-добър защитен цитокинов профил (ако само бяхме сигурни какво е това), като избягваме стимулирането на Th2 отговор, който се очаква да бъде пагубен за организма. Въпреки че е обърнато много внимание на „цитокиновата буря“ като биомаркер за тежестта на боледуване, от изследването на участващите цитокини изглежда по-вероятно този излив на цитокини да произхожда предимно от имунни клетки на вродения имунитет, а не от Т клетки (бел. прев. Които са част от придобития, специфичен имунитет).

В обобщение, напредъкът от януари 2020 г. е впечатляващ, но има още много какво да учим. Протективни ли са Т клетките и ако да, кои са ключовите антигени и цитокини, върху които да се съсредоточим? Полезни ли са всички Т-клетъчни отговори или някои имат принос за имунопатологията и трябва ли да се избягват? Ако наистина е така, че антителата са преходни и Т-клетъчната памет е по-издръжлива (все пак, колко трайна е?), какво можем да научим за аномалиите на взаимодействието на фоликуларните клетки с помощни клетки В в зародишни центрове? В краткосрочен и средносрочен план трябва да гарантираме, че целият този Т-клетъчен инструментариум и знания ще съдействат за добра сравнителна оценка на различните ваксини, тяхната имуногенност, ефикасност и безопасност. Влизайки в следващия период на пандемията с COVID-19, по-подробно разбиране на Т клетъчната имунология ще бъде ценно при дешифрирането на тази патогенеза.

В началото на пандемията ключова мантра беше, че се нуждаем от данни за антитела, за да разберем кой човек е заразен и колко са защитни тези антитела. Тъй като научихме повече за тази предизвикателна инфекция, време е да признаем, че наистина имаме нужда и от данните за Т клетките.

Референции:

1. A. Chandrashekar, J. Liu, A. J. Martinot, K. McMahan, N. B. Mercado, L. Peter, L. H. Tostanoski, J. Yu, Z. Maliga, M. Nekorchuk, K. Busman-Sahay, M. Terry, L. M. Wrijil, S. Ducat, D. R. Martinez, C. Atyeo, S. Fischinger, J. S. Burke, M. D. Slein, L. Pessaint, A. Van Ry, J. Greenhouse, T. Taylor, K. Blade, A. Cook, B. Finneyfrock, R. Brown, E. Teow, J. Velasco, R. Zahn, F. Wegmann, P. Abbink, E. A. Bondzie, G. Dagotto, M. S. Gebre, X. He, C. Jacob-Dolan, N. Kordana, Z. Li, M. A. Lifton, S. H. Mahrokhian, L. F. Maxfield, R. Nityanandam, J. P. Nkolola, A. G. Schmidt, A. D. Miller, R. S. Baric, G. Alter, P. K. Sorger, J. D. Estes, H. Andersen, M. G. Lewis, D. H. Barouch, SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science, doi:10.1126/science.abc4776 (2020).

2↵A. E. Oja, A. Saris, C. A. Ghandour, N. A. P. M. Kragten, B. M. Hogema, E. J. Nossent, L. M. A. Heunks, S. Cuvalay, E. Slot, F. H. Swaneveld, H. Vrielink, T. Rispens, E. van der Schoot, R. A. W. van Lier, A. Ten Brinke, P. Hombrink, Divergent responses in severe but not mild COVID-19; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.18.159202v1.

3↵T. Sekine, A. Perez-Potti, O. Rivera-Ballesteros, K. Strålin, J.-B. Gorin, A. Olsson, S. Llewellyn-Lacey, H. Kamal, G. Bogdanovic, S. Muschiol, D. J. Wullimann, T. Kammann, J. Emgård, T. Parrot, E. Folkesson, O. Rooyackers, L. I. Eriksson, A. Sönnerborg, T. Allander, J. Albert, M. Nielsen, J. Klingström, S. Gredmark-Russ, N. K. Björkström, J. K. Sandberg, D. A. Price, H.-G. Ljunggren, S. Aleman, M. Buggert, Karolinska COVID-19 Study Group Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1.full.

4↵F. Gallais, A. Velay, M.-J. Wendling, C. Nazon, M. Partisani, J. Sibilia, S. Candon, S. Fafi-Kremer, Intrafamilial exposure to SARS-CoV-2 induces cellular immune response without seroconversion; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.21.20132449v1.

5↵ R. Channappanavar, C. Fett, J. Zhao, D. K. Meyerholz, S. Perlman, Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Virol. 88, 11034–11044 (2014). doi:10.1128/JVI.01505-14pmid:25056892Abstract/FREE

6↵ J. Zhao, A. N. Alshukairi, S. A. Baharoon, W. A. Ahmed, A. A. Bokhari, A. M. Nehdi, L. A. Layqah, M. G. Alghamdi, M. M. Al Gethamy, A. M. Dada, I. Khalid, M. Boujelal, S. M. Al Johani, L. Vogel, K. Subbarao, A. Mangalam, C. Wu, P. Ten Eyck, S. Perlman, J. Zhao, Recovery from the Middle East respiratory syndrome is associated with antibody and T-cell responses. Sci. Immunol. 2, eaan5393 (2017). doi:10.1126/sciimmunol.aan5393pmid:28778905Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

7↵C. J. Thieme, M. Anft, K. Paniskaki, A. Blazquez-Navarro, A. Doevelaar, F. Seibert, B. Hoelzer, M. J. Konik, T. Brenner, C. Tempfer, C. Watzl, S. Dolff, U. Dittmer, T. H. Westhoff, O. Witzke, U. Stervbo, T. Roch, N. Babel, The SARS-CoV-2 T-cell immunity is directed against the spike, membrane, and nucleocapsid protein and associated with COVID 19 severity; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.20100636v1.

8↵Y. Peng, A. J. Mentzer, G. Liu, X. Yao, Z. Yin, D. Dong, W. Dejnirattisai, T. Rostron, P. Supasa, C. Liu, C. Lopez-Camacho, J. Slon-campos, Y. Zhao, D. Stuart, G. Paeson, J. Grimes, F. Antson, O. W. Bayfield, D. E. D. P. Hawkins, D.-S. Ker, L. Turtle, K. Subramaniam, P. Thomson, P. Zhang, C. Dold, J. Ratcliff, P. Simmonds, T. de Silva, P. Sopp, D. Wellington, U. Rajapaksa, Y.-L. Chen, M. Salio, G. Napolitani, W. Paes, P. Borrow, B. Kessler, J. Fry, N. F. Schwabe, M. G. Semple, K. J. Baillie, S. Moore, P. J. M. Openshaw, A. Ansari, S. Dunachie, E. Barnes, J. Frater, G. Kerr, P. Goulder, T. Lockett, R Levin, Oxford Immunology Network Covid-19 Response T cell Consortium, R. J. Cornall, C. Conlon, P. Klenerman, A. McMichael, G. Screaton, J. Mongkolsapaya, J. C. Knight, G. Ogg, T. Dong, Broad and strong memory CD4+ and CD8+ T cells induced by SARS-CoV-2 in UK convalescent COVID-19 patients; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.05.134551v1.

9↵ A. Grifoni, D. Weiskopf, S. I. Ramirez, J. Mateus, J. M. Dan, C. R. Moderbacher, S. A. Rawlings, A. Sutherland, L. Premkumar, R. S. Jadi, D. Marrama, A. M. de Silva, A. Frazier, A. F. Carlin, J. A. Greenbaum, B. Peters, F. Krammer, D. M. Smith, S. Crotty, A. Sette, Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell 181, 1489–1501.e15 (2020). doi:10.1016/j.cell.2020.05.015

10 B. J. Meckiff, C. Ramirez-Suategui, V. Fajardo, S. J. Chhe, A. Kusnadi, H. Simon, A. Grifoni, E. Peloisi, D. Weiskopf, A. Sette, F. Ay, G. Seumois, C. H. Ottensmeier, P. Vijayanand, Single cell transcriptomic analysis of SARS=CoV-2 reactive CD4 T cells; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.12.148916v1.

11 D. Mathew, J. R. Giles, A. E. Baxter, A. R. Greenplate, J. Wu, C. Alanio, D. Oldridge, L. Kuri-Cervantes, M. Betina Pampena, K. D’Andrea, S. Manne, Z. Chen, Y. J. Huang, J. P. Reilly, A. R. Weisman, C. A. Ittner, O. Kuthuru, J. Dougherty, K. Nzingha, N. Han, J. Kim, A. Pattekar, E. Goodwin, E. M. Anderson, M. E. Weirick, S. Gouma, C. P. Arevalo, M. J. Bolton, F. Chen, S. F. Lacey, S. E. Hensley, S. Apostolidis, A. Huang, L. A. Vella, The UPenn COVID Processing Unit, Betts MR, Meyer NJ, Wherry J. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with implications for therapeutic interventions. Science, doi:10.1126/science.abc8511 (2020).

12 L. Rodriguez, P. Pekkarinen, L. Kanth Tadepally, Z. Tan, C. R. Consiglio, C. Pou, Y. Chen, C. Habimana Mugabo, A. Nguyen Quoc, K. Nowlan, T. Strandin, L. Levanov, J. Mikes, J. Wang, A. Kantele, J. Hepojoki, O. Vapalahti, S. Heinonen, E. Kekalainen, P. Brodin, Systems-level immunomonitoring from acute to recovery phase of severe COVID-19; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.03.20121582v2.

13↵ D. Weiskopf, K. S. Schmitz, M. P. Raadsen, A. Grifoni, N. M. A. Okba, H. Endeman, J. P. C. van den Akker, R. Molenkamp, M. P. G. Koopmans, E. C. M. van Gorp, B. L. Haagmans, R. L. de Swart, A. Sette, R. D. de Vries, Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. Sci. Immunol. 5, eabd2071 (2020). doi:10.1126/sciimmunol.abd2071pmid:32591408Abstract/FREE

14↵ M. Liao, Y. Liu, J. Yuan, Y. Wen, G. Xu, J. Zhao, L. Cheng, J. Li, X. Wang, F. Wang, L. Liu, I. Amit, S. Zhang, Z. Zhang, Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat. Med. 26, 842–844 (2020). doi:10.1038/s41591-020-0901-9

15↵J. Braun, L. Loyal, M. Frentsch, D. Wendisch, P. Georg, F. Kurth, S. Hippenstiel, M. Dingeldey, B. Kruse, F. Fauchere, E. Baysal, M. Mangold, L. Henze, R. Lauster, M. Mall, K. Beyer, J. Roehmel, J. Schmitz, S. Miltenyi, M. A. Mueller, M. Witzenrath, N. Suttorp, F. Kern, U. Reimer, H. Wenschuh, C. Drosten, V. Corman, C. Giesecke-Thiel, L. E. Sander, A. Thiel, Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.20061440v1.

16↵ N. Le Bert, A. T. Tan, K. Kunasegaran, C. Y. L. Tham, M. Hafezi, A. Chia, M. H. Y. Chng, M. Lin, N. Tan, M. Linster, W. N. Chia, M. I.-C. Chen, L.-F. Wang, E. E. Ooi, S. Kalimuddin, P. A. Tambyah, J. G.-H. Low, Y.-J. Tan, A. Bertoletti, SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature doi:10.1038/s41586-020-2550-z (2020).

17↵ K. Ng, N. Faulkner, G. Cornish, A. Rosa, C. Earl, W. Wrobel, D. Benton, C. Roustan, W. Bolland, R. Thompson, A. Agua-Doce, P. Hobson, J. Heaney, H. Rickman, S. Paraskevopoulou, C. F. Houlihan, K. Thomson, E. Sanchez, G. Yen Shin, M. J. Spyer, P. A. Walker, S. Kjaer, A. Riddell, R. Beale, C. Swanton, S. Gandhi, B. Stockinger, S. Gamblin, L. E. McCoy, P. Cherepanov, E. Nastouli, G. Kassiotis, Pre-existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.14.095414v1.

 18↵ L. Ni, F. Ye, M. L. Cheng, Y. Feng, Y. Q. Deng, H. Zhao, P. Wei, J. Ge, M. Gou, X. Li, L. Sun, T. Cao, P. Wang, C. Zhou, R. Zhang, P. Liang, H. Guo, X. Wang, C. F. Qin, F. Chen, C. Dong, Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity 52, 971–977.e3 (2020). doi:10.1016/j.immuni.2020.04.023

19↵ A. Carfì, R. Bernabei, F. Landi; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group, Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA doi:10.1001/jama.2020.12603  (2020).

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *