Доказателства, че суплементацията с витамин D би могла да понижи риска за инфектиране и смърт от грип и COVID-19

Източник: https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/988/htm?fbclid=IwAR24R1QnxAkF7tsfnweebP6KgNNkwEwbv1Gup78QRpGEIsL5sQGawG_KTKo

Превод: Анелия Петрунова

Обзор

William B. Grant 1,*, Henry Lahore 2, Sharon L. McDonnell 3, Carole A. Baggerly 3 , Christine B. French 3 , Jennifer L. Aliano 3 и Harjit P. Bhattoa 4
1 Sunlight, Nutrition, and Health Research Center, P.O. Box 641603, San Francisco, CA 94164-1603, USA
2 2289 Highland Loop, Port Townsend,WA 98368, USA; hlahore@vitamindwiki.com.
3 GrassrootsHealth, Encinitas, CA 92024, USA; Sharon@grassrootshealth.org (S.L.M.); carole@grassrootshealth.org (C.A.B.); Christine@grassrootshealth.org (C.B.F.); jen@grassrootshealth.org (J.L.A.)
4 Department of Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Debrecen, Nagyerdei Blvd 98, H-4032 Debrecen, Hungary; harjit@med.unideb.hu
* Correspondence: wbgrant@infionline.net; Tel.: +1-415-409-1980

Получена: 12 март 2020 г.; приета: 31 март 2020 г.; публикувана: 2 април 2020 г.

Абстракт: Светът е обхванат от пандемията от COVID-19. Отчаяно се нуждаем от мерки в общественото здравеопазване за понижаване на риска от инфекция и смърт в допълнение към карантините. В тази статия правим обзор на функциите на витамин D за намаляване на риска за респираторни инфекции, известните данни за епидемиологичните характеристики на грипа и COVID-19, както и начина, по който суплементацията с витамин D би могла да бъде полезна мярка за намаляване на риска. Витамин D може да понижи риска от инфектиране по няколко механизма. Те включват стимулиране на производството на кателицидини и дефензини, които могат да понижат скоростта на репликация на вируса, и понижаване на концентрацията на проинфламаторни цитокини, които пораждат възпалението, увреждащо плеврата и водещо до пневмония, а също така повишаване на концентрацията на антиимфламаторни цитокини. В няколко обсервационни изследвания и клинични изпитвания се съобщава, че суплементацията с витамин D понижава риска за инфектиране с грип, докато в други не се съобщава за такъв резултат. Доказателствата в подкрепа на ролята на витамин D за понижаване на риска от COVID-19 включват това, че епидемията е възникнала през зимата – период, през който концентрациите на 25-хидроксивитамин D (25(OH)D) са най-ниски; че броят на случаите в южното полукълбо към края на лятото е нисък; че е установено, че дефицитът на витамин D допринася за развитие на остър респираторен дистрес синдром; както и че смъртността се увеличава с повишението на възрастта и с наличието на придружаващи хронични заболявания – и двете се асоциират с по-ниски концентрации на 25(OH)D. За понижаване на риска за инфектиране се препоръчва хората в риск за инфектиране с грип и/или COVID-19 да обмислят възможността за прием на 10 000 IU/ден витамин D3 за няколко седмици, за да повишат бързо концентрацията си на 25(OH)D, а след това да продължат с прием на 5000 IU/ден. Целта следва да бъде концентрациите на 25(OH)D да се повишат над 40-60 ng/mL (100-150 nmol/L). За лечение на пациенти, инфектирани с COVID-19, от полза биха могли да бъдат по-високи дози витамин D3. Трябва да се проведат рандомизирани контролирани изпитвания и широкомащабни популационни изследвания, за да се оцени приложимостта на тези препоръки.

            Ключови думи: остър респираторен дистрес синдром (ОРДС); аскорбинова киселина; кателицидин; коронавирус; COVID-19; цитокинова буря; грип; обсервационно; пневмония; превенция; респираторна инфекция; слънчево лъчение; лечение; UVB; витамин С; витамин D

            1. Въведение

            В момента светът преживява третата си мащабна епидемия от коронавирусни (СоV) инфекции. Нова епидемия от СоV инфекция започна в Ухан, Хубей, Китай, в края на 2019 г., първоначално обозначена като 2019-nCoV [1], а по-късно преименувана на COVID-19 от Световната здравна организация на 11 февруари 2020 г. Предишните епидемии от СоV включват тежкия остър респираторен синдром (SARS)-CoV, зародил се в Китай през 2002 г. [2], и продължаващата и до днес епидемия от близкоизточен респираторен синдром (MERS)CoV, докладван за първи път през 2012 г. [3] И двете епидемии започват с инфекция, предадена от животно към човек. Пряката причина за смъртта обикновено се дължи на последвала тежка атипична пневмония [4,5].

            Сезонният грип представлява тежко здравно бреме. Според скорошна оценка 389 000 (диапазон на несигурност 294 000-518 000) смъртни случаи от респираторни заболявания са били асоциирани с грип през периода 2002-2011 г. [6] Според Центъра за контрол и превенция на заболяванията на САЩ през периода 2010-2019 г. годишният брой на симптоматично заболелите е бил между 9 и 45 милиона души, като е довел до между 4 и 21 милиона посещения при лекар, 140 000-810 000 хоспитализации и 23 000-61 000 смъртни случая (https://www.cdc.gov/flu/about/burden/).

            Настоящото изследване представлява обзор на литературата. Бяха осъществени търсения в PubMed.gov и scholar.google.com за публикации относно грипа, коронавирусите, COVID-19 и пневмонията от гледна точка на епидемиология, вроден и придобит имунен отговор, витамин D, 25-хидроксивитамин D (25(OH)D) и паратиреоиден хормон.

            2. Витамин D и механизми за понижаване на микробните инфекции

            Общият метаболизъм и действия на витамин D са добре известни [7]. Витамин D3 се синтезира в кожата под действието на UVB лъчението, което достига до 7-дехидрохолестерола в кожата, последвано от термична реакция. Този витамин D3 или приетия през устата витамин D се трансформира в 25(OH)D в черния дроб, а след това – в хормоналния метаболит 1,25(OH)2D (калцитриол) в бъбреците или други органи според нуждите. По-голямата част от действието на витамин D се дължи на проникването на калцитриола в нуклеарния рецептор за витамин D – ДНК-свързващ белтък, който взаимодейства пряко с регулаторни секвенции в близост до целеви гени и рекрутира хроматинови активни комплекси, които участват генетично и епигенетично в модификацията на транскрипционния продукт [8]. Добре известна функция на калцитриола е да спомага за регулацията на серумните концентрации на калций чрез отрицателна обратна връзка с паратиреоидния хормон (РТН), който сам по себе си изпълнява множество важни функции в организма [7].

            В няколко обзора на литературата се разглеждат начините, по които витамин D понижава риска за вирусни инфекции [9-17].

            Витамин D понижава риска за микробна инфекция и смърт по няколко механизма. В скорошен обзор относно ролята на витамин D за понижаване на риска за инфекция с обикновена настинка тези механизми са групирани в три категории: физическа бариера, клетъчен естествен имунитет и придобит имунитет [16]. Витамин D спомага за поддържането на плътните контакти, цепковидните контакти и адхезионните контакти (напр. чрез Е-кадхерин) [18]. В няколко статии се обсъжда как вирусите нарушават целостта на контактите и по този начин повишават инфектирането от страна на вируса и други микроорганизми [19-21].

            Витамин D подсилва клетъчния вроден имунитет отчасти чрез индуциране на антимикробни пептиди, включително човешки кателицидин, LL-37, от 1,25-дихидроксивитамин D [22,23] и дефензини [24]. Кателицидините проявяват пряка антимикробна активност срещу спектър от микроби, включително грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, обвити и необвити вируси, както и гъбички [25]. Тези производни от клетката-хазяин пептиди убиват нахлуващите патогени, като нарушават техните клетъчни мембрани, и могат да неутрализират биологичната активност на ендотоксините [26]. Притежават още множество важни функции, както е описано там.  В модел с мишки LL-37 намалява репликацията на грипен вирус тип А [27]. В друго лабораторно изследване 1,25(OH)2D намалява репликацията на ротавирус както in vitro, така и in vivo чрез друг процес [28]. В клинично изпитване е съобщено, че суплементация с 4000 IU/ден витамин D ограничава инфекцията с вируса денга [29].

            Освен това витамин D подсилва клетъчния имунитет, отчасти чрез ограничаване на цитокиновата буря, индуцирана от вродената имунна система. Вродената имунна система произвежда както проинфламаторни, така и антиинфламаторни цитокини в отговор на вирусни и бактериални инфекции, както се наблюдава при пациенти с COVID-19 [30]. Витамин D може да понижи производството на проинфламаторни Th1 цитокини като тумор некротизиращ фактор α и интерферон γ [31]. Приложението на витамин D понижава експресията на проинфламаторни цитокини и повишава експресията на антиинфламаторни цитокини от макрофагите ([17] и цитираните там източници).

            Витамин D е модулатор на придобития имунитет [16,32]; 1,25(OH)2D3 потиска отговорите, опосредствани от клетките Т-помощници тип 1 (Th1), като на първо място потиска производството на инфламаторни цитокини IL-2 и интерферон гама (INFγ) [33]. Освен това 1,25(OH)2D3 стимулира производството на цитокини от клетките Т-помощници тип 2 (Th2), като по този начин спомага за подсилване на непрякото потискане на Th1-клетките, а също така допълва тази функция чрез действия, опосредствани от множество видове клетки [34]. Освен това 1,25(OH)2D3 стимулира инцудирането на регулаторните Т-клетки и по този начин възпрепятства възпалителните процеси [35].

            Серумните концентрации на 25(OH)D обикновено се понижават с възрастта [36], което може да бъде от значение за COVID-19, защото смъртността се повишава с напредването на възрастта [37]. Причините за това понижение включват по-малко прекарано време на слънце и намалено производство на витамин D вследствие на по-ниски нива на 7-дехидрохолестерол в кожата [38]. Освен това някои медикаменти понижават серумните концентрации на 25(OH)D чрез активация на прегнан-Х рецептора [39]. Тези медикаменти включват антиепилептици, антинеопластици, антибиотици, противовъзпалителни агенти, антихипертензивни средства, антивирусни препарати, ендокринни медикаменти и някои билкови препарати. Употребата на медикаменти обикновено се повишава с възрастта.

            Суплементацията с витамин D повишава и експресията на гени, свързани с антиоксидацията (глутатион редуктаза и модификаторна субединица на глутамат-цистеин лигаза) [40]. Повишеното производство на глутатион намалява нуждата от аскорбинова киселина (витамин С), която има антимикробна активност [41,42], и е изказано предположението, че предотвратява и лекува COVID-19 [43]. Освен това на 23 март 2020 г. един бивш директор на Центъра за контрол и превенция на заболяванията, д-р Том Фрийдън, предложи да се използва витамин D за ограничаване на пандемията от COVID-19 (https://www.foxnews.com/opinion/former-cdc-chief-tom-frieden-coronavirus-risk-may-be-reduced-with-vitamin-d).

            3. Обсъждане

            3.1. Сезонен грип

            Грипният вирус засяга дихателните пътища чрез пряка вирусна инфекция или увреждане на отговора на имунната система. В такъв случай непосредствената причина за смъртта обикновено е последвалата пневмония. Пациентите, които развиват пневмония, е по-вероятно да са < 5-годишни, > 65-годишни, от бялата раса и живеещи в домове за възрастни хора, да имат хронични белодробни или сърдечни заболявания, да са (били) пушачи и да са имунокомпрометирани [44].

            Инфекциите от сезонен грип обикновено достигат своя пик през зимата [4]. Cannell et al. изказват хипотезата, че зимният пик се дължи отчасти на съвпадението със сезона, когато дозите слънчево UVB лъчение, а оттам и концентрациите на 25(OH)D, са най-ниски в повечето държави в средна и висока географска ширина [46] – тази хипотеза е доразвита в [47]. Средните серумни концентрации на 25(OH)D в северната и централната част на Съединените щати са приблизително 21 ng/mL през зимата и 28 ng/mL през лятото, а в южната част са приблизително 24 ng/mL през зимата и 28 ng/mL през лятото [48]. Освен това зимният пик на грипните заболявания съвпада и с атмосферните условия на ниска температура и относителна влажност, които позволяват на грипния вирус да оцелее по-дълго извън тялото, отколкото при по-високи температури [49-51].

            Екологични проучвания показват, че повишаването на концентрациите на 25(OH)D чрез суплементация с витамин D през зимата би понижило риска за инфектиране с грипен вирус. В таблица 1 са представени резултати от рандомизирани контролирани изпитвания (РКИ), проучващи как суплементацията с витамин D се отразява върху риска за заболяване от грип. Включените РКИ потвърждават, че инфекцията на дихателните пътища наистина се дължи на грип. Само две РКИ съобщават благоприятни ефекти: едно сред ученици в Япония [52], другото сред кърмачета в Китай [53]. В едно РКИ в Япония, което не съобщава за благоприятен ефект, не е измерена изходната концентрация на 25(OH)D [54] и са включени много участници, които са били ваксинирани против грип (M. Urashima; частна комуникация). Двете най-скорошни РКИ включват участници с изходни концентрации на 25(OH)D над средните [55,56]. Комплексен обзор на ролята на витамин D по отношение на грипа е публикуван през 2018 г. [15]. Неговото заключение е, че доказателствата за ефектите на витамин D върху имунната система сочат, че витамин D би следвало да понижи риска за инфекция от грип, но са необходими допълнителни изследвания за оценка на тази възможност. От полза биха били и мащабни популационни изследвания, при които суплементацията с витамин D се свързва и с промени в серумната концентрация на 25(OH)D.

Таблица 1. Резултати от рандомизирани контролирани изпитвания (РКИ) за влиянието на витамин D върху риска за грипна инфекция.

Държава Популация Изходен 25(OH)D (ng/mL) Доза витамин Д (IU/д.) Случаи на грип в подгрупата с витамин D и плацебо Резултат Източник
Япония Ученици на възраст 6-15 г. НН 0, 1200 Тип А: 18/167; 31/167. Без прием на вит. Д преди включване: 8/140; 22/140. Тип Б: 39/167; 28/167 Тип А: RR = 0,58 (95% CI, 0,34 до 0,99); без прием на вит. Д преди включване: RR = 0,36 (95% CI, 0,17 до 0,79); нулев ефект при тип Б           [52]
Япония Гимназисти, вкл. много ваксинирани против грип НН 0, 2000 20/148; 12/99 Тип А, RR = 1,11 (95% CI, 0,57 до 2,18)     [54]
Китай Кърмачета, възраст 3-12 м. 17 400, 1200   Разлика във вирусния товар при грип А, висок спрямо нисък вит. D на ден 4 от заболяването: 1,3 ± 0,5 спрямо 4,5 х 106 копия/mL       [53]
Япония 223 пациенти с ВЧЗ, средна възраст 45 г. 23-24 0, 500 8/115; 6/108 RR = 1,25 (95% CI, 0,45 до 3,49)     [55]
Виетнам Деца на възраст 3-17 г. 26 0, 14 000/седм. 50/650; 43/650 НR = 1,18 (95% CI, 0,79 до 1,78)   [56]

Забележка: 95% интервал на доверие (95% CI); ден (д.); съотношение на рисковете (HR); възпалителни чревни заболявания (ВЧЗ); месеца (м.); не е налично (НН); относителен риск (RR); инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП); седмици (седм.); години (г.)

            Обсервационно проучване, проведено в щата Кънектикът върху 198 здрави възрастни през есента и зимата на 2009-2010 г., изследва връзката между серумната концентрация на 25(OH)D и заболеваемостта от остри респираторни инфекции (ОРИ) [57]. Само 17% от хората, поддържали 25(OH)D > 38 ng/mL за цялото времетраене на проучването, развиват ОРИ, за разлика от 45% от участниците с 25(OH)D < 38 ng/mL. Концентрациите, равни на или по-високи от 38 ng/mL, се асоциирали със сигнификантно (p < 0,0001) двукратно намаление на риска за развитие на ОРИ и с подчертано намаление в процента на дните боледуване. Били регистрирани осем случая на грипоподобни заболявания, седем от които от грипа H1N1 през 2009 г.

            3.2. Клинични и епидемиологични находки относно COVID-19

            Първата стъпка при създаването на хипотеза е да се очертаят епидемиологичните и клинични находки по отношение на съответното заболяване и тяхната връзка с концентрациите на 25(OH)D. От публикуваната напоследък научна литература е известно, че инфекцията с COVID-19 се асоциира с повишено производство на проинфламаторни цитокини [58], С-реактивен протеин [30], повишен риск за развитие на пневмония [58], сепсис [59], остър респираторен дистрес синдром [59] и сърдечна недостатъчност [59]. Смъртността в Китай е била 6-10% за пациентите със сърдечно-съдови заболявания, хронични заболявания на дихателните пътища, диабет и хипертония [37]. Два от районите в Китай [60] и Италия [61] с висока заболеваемост от COVID-19 се характеризират с високо ниво на замърсяване на въздуха.

            Две възможни роли на витамин D за клиничните и епидемиологични характеристики на заболяванията, асоциирани с повишен риск за смъртност от COVID-19, са посочени в таблица 2. Повечето благоприятни ефекти на витамин D, указани в таблица 2, са взети от обсервационни проучвания за заболеваемост или разпространение на заболявания по отношение на серумните концентрации на 25(OH)D. Предпочитат се РКИ, сравняващи резултатите за лекувани или получили плацебо участници, за установяване на причинно-следствена обусловеност във връзка с резултатите от лечението. Но повечето РКИ за витамин D не са съобщили, че суплементацията е понижила риска за развитие на заболяване [62,63]. Причините за липсата на съответствие между обсервационните проучвания и РКИ изглежда се дължат на няколко фактора, сред които включване на участници със сравнително високи концентрации на 25(OH)D и използване на ниски дози витамин D, както и неизмерване на изходните и достигнатите концентрации на 25(OH)D. В предишни проучвания се изказва предположението, че РКИ за нутриенти като витамин D трябва да се базират на серумните концентрации на нутриента като например концентрацията на 25(OH)D, а стремежът трябва да бъде да се включат участници с ниски стойности, да се суплементират с достатъчно количество от агента, така че концентрацията да се повиши до стойности, които се асоциират с доброто здраве, и да се измерят постигнатите концентрации, както и кофактори като витамин С, омега-3 мастни киселини и магнезий [64,65]. Две наскоро завършени РКИ съобщават за сигнификантно понижена заболеваемост във вторичните анализи по отношение на рак [66] и захарен диабет [67].

Таблица 2. Как витамин D се отнася към клиничните и епидемиологични находки за заболеваемост и смъртност.

Характеристики Връзка с 25(OH)D Източник
Клинични    
Тежки случаи, свързани с пневмония Обратна корелация за ППО [68,69]
Повишено производство на проинфламаторни цитокини като IL-6 Обратна корелация [70,71]
Повишен CRP Обратна корелация [72,73]
Повишен риск за сепсис Обратна корелация [74,75]
Риск за ОРДС Обратна корелация [76,77]
Риск за сърдечна недостатъчност Обратна корелация [78,79]
Риск за захарен диабет Обратна корелация [67,80]
Епидемиологични    
Начало през декември 2019 г. в Китай, разпространение основно към държавите в средна географска ширина от северното полукълбо Ниски стойности на 25(OH)D през зимата [48,81]
По-висока заболеваемост и значително по-висока смъртност при мъжет , отколкото при жените Тютюнопушенето понижава 25(OH)D [82]
Смъртността се повишава с възрастта Процентите на заболеваемост от хронични заболявания се повишават с възрастта; витамин D играе роля за понижаване на риска за хронични заболявания [83]
По-висока смъртност при диабетици Диабетиците може да имат по-нисък 25(OH)D [84]
По-висока смъртност при диабетици По-ниският 25(OH)D може да се асоциира с повишен риск за заболеваемост [85]
По-висока смъртност при хипертония По-ниският 25(OH)D може да се асоциира с повишен риск за заболеваемост [86]
По-висока смъртност при сърдечно-съдови заболявания По-ниският 25(OH)D се асоциира с повишен риск за заболеваемост и смърт [87]
По-висока смъртност при хронични респираторни заболявания При пациенти с ХОББ е налице обратна корелация между 25(OH)D и риска, тежестта и обострянето [88]
Среща се по-често в райони с повишено замърсяване на въздуха Замърсяването на въздуха се асоциира с по-ниски концентрации на 25(OH)D [89]

Забележка: 25-хидроксивитамин D (25(OH)D); остър респираторен дистрес синдром (ОРДС); пневмония, придобита в обществото (ППО); интерлевкин 6 (IL-6); хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ); С-реактивен протеин (CRP); дефицит на витамин D (VDD)

            В таблица 3 са изброени някои находки по отношение на суплементацията с витамин D за понижаване на клиничните ефекти от инфекцията с COVID-19, установени при лечение на други заболявания.

Таблица 3. Как суплементацията с витамин D се отнася към клиничните и епидемиологични находки за лечение.

Клинични характеристики Находки от изпитвания със суплементация с витамин D Източник
Лечение на ППО с витамин D Без сигнификантни резултати за пълно елиминиране. Изходният 25(OH)D е бил 20 ng/mL. Постигнатата концентрация на 25(OH)D в подгрупата с лечение е била 40 ng/mL.     [90]
Повишено производство на проинфламаторни цитокини като IL-6 Понижава концентрацията на IL-6 [11]
Повишен CRP Понижава CRP при пациенти диабетици [91]
Повишен риск за сепсис Не е установено понижение на смъртността при възрастни със сепсис, суплементирани с витамин D. Повечето изпитвания са включвали участници с 25(OH)D < 20 ng/mL; дози витамин D3 между 250 и 600 хиляди IU     [92]
Риск за ОРДС Дефицитът на витамин D допринася за развитие на ОРДС [77,93]

Остър респираторен дистрес синдром (ОРДС); пневмония, придобита в обществото (ППО); интерлевкин 6 (IL-6); хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ); С-реактивен протеин (CRP); дефицит на витамин D (VDD)

            Възможна причина за монотонното нарастване на смъртността с повишаването на възрастта може би е, че наличието на хронични заболявания се увеличава с възрастта. Например глобалното разпространение на захарния диабет се повишава от около 1% под 20-годишна възраст до ~10% на 45 години и 19% на 65 години, като спада до 14% до 95-годишна възраст [94]. Заболеваемостта от инвазивен рак на белите дробове при жени в Съединените щати през 2015 г. се е повишила от 1,1/100 000 за възрастовата група 30-34 години до 51,0/100 000 за възрастовата група 50-54 години, 204,1/100 000 за възрастовата група 65-79 години и 347,3 за групата 75-79 години [95]. Няколко проучвания съобщават, че хората с хронични заболявания имат по-ниски концентрации на 25(OH)D от здравите. Проучване в Италия съобщава, че пациентите мъже с хронична обструктивна белодробна болест са имали средни концентрации на 25(OH)D от 16 (95% СІ, 13-18) ng/mL, а пациентите жени са имали концентрации от 13 (95% СІ, 11-15) ng/mL [96]. Проучване в Южна Корея съобщава, че пациентите с пневмония, придобита в обществото (ППО), са имали средна концентрация на 25(OH)D при прием 14 ± 8 ng/mL [97]. Проучване в Иран съобщава, че пациентите с хипертония са имали по-ниски концентрации на 25(OH)D от контролната група: мъже, 13 ± 11 спрямо 21 ± 11 ng/mL; жени, 13 ± 10 спрямо 20 ± 11 ng/mL [98].

            Друг фактор, който влияе на имунния отговор с напредването на възрастта, е понижението с възрастта на 1,25-дихидоксивитамин D (1,25(OH)2D или калцитриол), активния метаболит на витамин D. Концентрацията на паратиреоидния хормон (РТН) се повишава с възрастта. Проучване от САЩ е базирано на 312 962 сравнени серумни концентрации на паратхормон (РТН) и 25(OH)D, измерени от юли 2010 г. до юни 2011 г. При участниците с концентрация на 25(OH)D 20 ng/mL РТН се повишил от 27 pg/mL при тези на възраст < 20 години до 54 pg/mL при участниците на възраст > 60 години [99]. Налице е обратна корелация между серумните концентрации на калцитриол и концентрациите на РТН. В проучване, проведено в Норвегия върху пациенти на средна възраст 50 (SD[1], 21) години, калцитриолът се понижил от 140 pmol/L във възрастовата група 20-39 години до 98 pmol/L за участниците на възраст над 80 години въпреки повишение на серумния 25(OH)D от 24 ng/mL в групата 20-39 години до 27 ng/mL при над 80-годишните [100].

            Сезонността на много вирусни инфекции се асоциира с ниски концентрации на 25(OH)D вследствие на ниски дози UVB поради зимата в зоните с умерен климат и дъждовния сезон в тропичните климати – като например инфекция с респираторен синцитиален вирус (RSV) [101,102]. Такъв е случаят с грипния вирус [45,46] и SARS-CoV [103]. Но MERS показва пик през тримесечието април-юни [104], вероятно под влияние както на събирането на поклонници, така и на факта, че концентрациите на 25(OH)D демонстрират слаба сезонна вариация в Средния Изток [105]. В тропиците сезонността се дължи в по-голяма степен на дъждовните периоди (ниски дози UVB), например при грипа [106].

            Значителни непреки доказателства можем да получим от ефектите, установени при други обвити вируси. В таблица 4 са представени находките от различни проучвания.

            Таблица 4. Находки относно асоциациите и ефектите на витамин D върху инфекции с обвити вируси.

Вирус Ефект на витамин D Източник
Денга Обсъдени механизми на витамин D [107]
Денга Обратна асоциация между концентрацията на 25(OH)D и прогресията на болестното състояние [108]
Денга Изпитване със суплементация с витамин D с 1000 и 4000 IU/ден. 4000 IU/ден водят до по-висока устойчивост на инфекцията с DENV-2. MDDCs от пациенти, суплементирани с 4000 IU/ден, показват понижена mRNA експресия на TLR3, 7 и 9; понижение на производството на IL-12/IL-8; както и повишена секреция на IL-10 в отговор на инфекция с DENV-2.     [29]
Хепатит С 1,25-хидроксивитамин-D3-хидроксилазата, която се кодира от гена CYP24A1, е ключов ензим, който неутрализира 1,25(OH)2D. Това проучване установява, че алелите на CYP24A1 имат различни ефекти върху риска за инфекция с хроничен хепатит С.   [109]
СНВ Концентрациите на 25(OH)D били по-ниски при пациенти с СНВ, отколкото при здравите участници в контролната група, и била налице обратна корелация между тях и вирусните товари от вируса на хепатит В (НВV).   [110]
KSHV Установява, че кателицидинът значително понижава KSHV, като нарушава обвивката на вируса. [111]
НІV-1 Обзор на 29 клинични проучвания за суплементация с витамин D показва понижение на възпалението. В 3 от 7 проучвания броят на Т-клетките CD4+ се повишил, но ефектът върху вирусния товар не бил категоричен, защото повечето пациенти били на cART.   [112]
Грип H9N2 В проучване върху белодробни епителни клетки обработката с калцитриол преди и след инфектирането с грип H9N2 сигнификантно понижило експресията на грипния ген М, IL-6 и IFN-β в клетки А549, но не се отразила върху вирусната репликация.   [113]
RSV Показва, че човешкият кателицидин LL-37 има ефективна антивирусна активност срещу RSV in vitro и предотвратява индуцираната от вируса клетъчна смърт в клетъчни култури от епителни клетки.   [114]
RSV Осъществено е лабораторно изследване, с което се установява механизмът, чрез който витамин D понижава риска за RSV. [28]
RSV Установява, че Т-алелът на рецептора за витамин D има по-ниско разпространение сред африкански популации, което се наблюдава едновременно с по-ниската заболеваемост от ОРИ, свързани с RSV, при африкански деца, 1 година.   [115]
Ротавирусна диария Установява, че серумна концентрация на 25(OH)D < 20 ng/mL се асоциира със съотношение на шансовете 6,3 (95% СІ, 3,6 до 10,9) за ротавирусна диария.   [116]

Забележка: остра респираторна инфекция (ОРИ); комбинирана антиретровирусна терапия (cART); хроничен хепатит Б (CHB); денга вирус-2 (DENV-2); човешки имунодефицитен вирус 1 (HIV-1); херпесен вирус, свързан със сарком на Капоши (KSHV); дендритни клетки, получени от моноцити (MDDCs); респираторен синцитиален вирус (RSV).

            Един механизъм, по който коронавирусите увреждат белодробните епителни клетки и способстват за развитие на пневмония, е чрез повишено производство на цитокини от типа Th1 като част от вродения имунен отговор на вирусни инфекции, което поражда цитокинова буря. Лабораторно клетъчно изследване съобщава, че интерферон  γ отговаря за острото белодробно увреждане по време на късната фаза на патологията на SARS-CoV [117].

            Проинфламаторните цитокинови бури от инфекции с СоV са довели до най-тежките случаи на SARS-CoV [118] и MERS-CoV [119]. Но инфекцията с COVID-19 поражда повишена секреция и на цитокини Th2 (напр. интерлевкини 4 и 10), които потискат възпалението – в това отношение се различава от инфекцията със SARS-CoV [30].

            3.3. Пневмония

            Пример за ролята на витамин D за понижаване на риска за смърт от пандемични респираторни инфекции се открива в проучване за смъртността вследствие на грипната пандемия през 1918-1919 г. в Съединените щати [120]. Службата по обществено здраве на САЩ провежда анкети чрез посещения по домовете в 12 общности от Ню Хейвън, Кънектикът, до Сан Франсиско, Калифорния, за да установи заболеваемостта и смъртността. Допитванията са проведени възможно най-скоро, след като вълната на епидемията през есента на 1918 г. утихва във всяка общност. Установени са общо 146 203 души, 42 920 случая и 730 починали. Както е показано в таблица 25 от това изследване, смъртността била средно 1,70 на 100 случая на грип, но 25,5 на 100 случая на пневмония. Процентът на заболелите от грип с усложнение пневмония бил 6,8%. Смъртността от пневмония (с изключение на окръг Чарлс, Мериленд, поради несъответствия в начина на регистрация на причините за смъртта) била 28,8 на 100 за белите и 39,8 на 100 за „цветнокожите“. Както е показано в таблица 23, „цветнокожите“ в югоизточните щати имали между 27% и 80% по-висока заболеваемост от пневмония в сравнение с белите. Както се обсъжда в екологично проучване, използвало тези данни за смъртността, районите в югоизточните щати имали по-ниска смъртност от тези в североизточните поради по-високи летни и зимни дози слънчево UVB лъчение [121]. В по-ранни проучвания се изказва предположението, че по-високите дози UVB се асоциират с по-високи концентрации на 25(OH)D, водещи до ограничаване на цитокиновата буря и до унищожаване на бактериите и вирусите, причинители на пневмония. Смъртността сред афроамериканците била много по-висока, отколкото при белите американци, за периода 1900-1948 г. [122]. Причините за по-високата смъртност при „цветнокожите“, отколкото при белите, може да включват това, че имат по-висока заболеваемост от хронични заболявания, по-висока вероятност да живеят в райони със замърсяване на въздуха и факта, че поради по-тъмната кожна пигментация афроамериканците имат по-ниски концентрации на 25(OH)D. Клинично изпитване сред постменопаузални жени, живеещи на Лонг Айлънд, Ню Йорк, със средна изходна концентрация на 25(OH)D 19 ± 8 ng/mL, установява, че суплементацията с 2000 IU/ден довежда до сигнификантно по-малък брой инфекции на горните дихателни пътища, включително грип, отколкото плацебо или суплементация с 800 IU/ден [123]. Вж. също източниците в [11]. Анализ на серумните концентрации на 25(OH)D по раси за периода 2001-2004 г. показва средни концентрации на 25(OH)D при хора над 40 години: бели от нелатиноамерикански произход: ~25-26 ng/mL; чернокожи от нелатиноамерикански произход: 14-17 ng/mL; американци от мексикански произход: 18-22 ng/mL [124]. Според изказано предположение причината за по-високата смъртност в някои общности през грипната пандемия през 1918-1919 г. била, че живеели в близост до електроцентрали на въглища [125]. Публикувани наскоро проучвания потвърждават, че замърсяването на въздуха от горивни източници повишава риска за грип [126,127]. Най-високата концентрация на тези централи е в североизточната част на САЩ, където дозите UVB са най-ниски.

            Изпитване с високи дози (250 000 или 500 000 IU) витамин D3 при пациенти на механична вентилация в интензивно отделение в Джорджия със средна изходна концентрация на 25(OH)D 20-22 ng/mL съобщава, че дължината на болничния престой намалява от 36 (SD, 19) дни в контролната група до 25 (SD, 14) дни в групата с прием на 250 000 IU [25(OH)D = 45 ± 20 ng/mL] и 18 (SD, 11) дни в групата с прием на 500 000 IU [25(OH)D = 55 ± 14 ng/mL]; р = 0,03 [93]. В последващо пилотно изпитване, включващо 30 критично болни пациенти на механична вентилация, суплементацията с 500 000 IU витамин D3 сигнификантно повишила концентрациите на хемоглобин и понижила концентрациите на кателицидин, което довело до подобрение в обмяната на желязото и способността на кръвта да транспортира кислород [128].

            4. Препоръки

            4.1. Вътреболнични инфекции

            Болниците са източник на респираторни инфекции както за пациентите, така и за медицинския персонал. Например по време на епидемията от SARS-CoV жена се връща от Хонконг в Торонто със SARS-CoV през 2003 г. и посещава болница. Заболяването се предава на други хора и довежда до инфектиране на 257 души в няколко болници в град Торонто и околността [129]. През грипния сезон на 2014-2015 г. 36% от здравните работници в германска болница се заразяват от грип [130].

            Работата в болница и контактът с пациенти с COVID-19 се асоциира с повишен риск за инфектиране с COVID-19. Например 40 от 138 хоспитализирани пациенти с COVID-19 в болница „Джуннан“ в Ухан от 1 до 28 януари са били медицински работници, а други 17 били заразени по време на престоя си в болницата [58]. На 14 февруари 2020 г. беше съобщено, че над 1700 китайски здравни работници са инфектирани с COVID-19, а шестима са починали (https://www.huffpost.com/entry/chinese-health-workers-infected-byvirus_n_5e46a0fec5b64d860fc97c1b).

            Суплементацията с витамин D за повишаване на серумните концентрации на 25(OH)D може да помогне за намаляване на вътреболничните инфекции [131]. Минимални концентрации от 40-50 ng/mL (100-125 nmol/L) са показани въз основа на обсервационни проучвания [132,133]. По време на епидемията от COVID-19 всички в болницата, включително пациенти и персонал, следва да приемат витамин D под формата на хранителни добавки, за да повишат концентрациите си на 25(OH)D като важна стъпка за предотвратяване на инфекцията и разпространението. Би имало смисъл да се проведат изпитвания на тази хипотеза.

            4.2. Предложени действия

            Разгледаните тук данни подкрепят ролята на по-високите концентрации на 25(OH)D за понижаване на риска от инфектиране и смърт от остри респираторни инфекции, включително грип, СоV и пневмония. Пиковият сезон за ОРИ обикновено е в периода, когато концентрациите на 25(OH)D са най-ниски. Следователно следва да се започне суплементация с витамин D3 или дозата да се повиши няколко месеца преди зимата, за да се повишат концентрациите на 25(OH)D до необходимия диапазон за предотвратяване на ОРИ. Разгледаните тук проучвания в повечето случаи съобщават, че концентрации на 25(OH)D от 20-30 ng/mL понижават риска за ОРИ [134]. Една причина за този резултат може да е фактът, че проучванията са включвали малко участници с по-високи концентрации на 25(OH)D. Но едно обсервационно проучване съобщава, че 38 ng/mL е подходящата концентрация за понижаване на риска за ППО [57]. Въпреки че степента на защита обикновено се увеличава с повишението на концентрацията на 25(OH)D, изглежда, че оптималните граници са 40-60 ng/mL (100-150 nmol/L). За да се постигнат тези нива, приблизително половината от населението би могла да приема минимум 2000-5000 IU/ден витамин D3 [135]. Проучени са различни насищащи дози за постигане на концентрация на 25(OH)D от 30 ng/mL. Например в едно проучване използват прием веднъж на седмица или веднъж на две седмици на 100 000-200 000 IU в рамките на осем седмици (1800 или 3600 IU/ден) [136]. Но за да се постигне концентрация от 40-60 ng/mL, ще бъдат необходими по-високи насищащи дози. Изпитване, включващо пациентки от Канада с рак на млечната жлеза и метастази в костите, лекувани с бисфосфонати, но без придружаващи заболявания, съобщава, че дози от 10 000 IU/ден витамин D3 за четиримесечен период не водят до неблагоприятни ефекти, но разкриват два случая на първичен хиперпаратидеоидизъм [137]. Проучване с 33 участници, включително седем, приемащи 4000 IU/ден витамин D3, и шестима, приемащи 10 000 IU/ден витамин D3 в продължение на 8 седмици, съобщава, че концентрациите на 25(OH)D се повишили от 20 ± 6 до 39 ± 9 в групата, приемаща 4000 IU/ден, и от 19 ± 4 до 67 ± 3 в групата, приемаща 10 000 IU/ден, а чревната микробиота се подобрила, без да бъдат отчетени неблагоприятни ефекти [138]. Следователно, на базата на литературата, са налице основания да предложим прием на 10 000 IU/ден в продължение на месец – доза, която е ефективна за повишаване на серумното ниво на 25(OH)D до предпочитаните граници от 40-60 ng/mL. За поддържане на това ниво след първия месец дозата може да се понижи до 5000 IU/ден [135,139,140]. Когато се приемат високи дози витамин D, суплементацията с калций не трябва да бъде във високи дози, за да се понижи рискът от хиперкалциемия.

            В скорошен обзор се предлага да се използват насищащи дози витамин D в размер на 200 000-300 000 IU под формата на капсули от 50 000 IU, за да се понижи рискът от инфектиране и тежестта на протичане на инфекцията с COVID-19 [43].

            Ефикасността и безопасността на суплементацията с високи дози витамин D е доказана в психиатрична болница в Синсинати, Охайо [141]. Участниците били на възраст от 18 до 90 години. Половината пациенти били чернокожи, а близо половината били бели. На всички пациенти, постъпили след 2011 г., била предложена суплементация с 5000 или 10 000 IU/ден витамин D3. При 36 пациенти, приемали 5000 IU/ден в продължение на 12 месеца или за по-дълъг период, средната серумна концентрация на 25(OH)D се повишила от 24 на 68 ng/mL, а при 78-те пациенти, приемали 10 000 IU/ден, средната концентрация се повишила от 25 на 96 ng/mL. Не били докладвани случаи на индуцирана от витамин D хиперкалциемия. Тази статия включва кратък преглед на други проучвания с високодозиран витамин D, включително факта, че е установено, че витамин D в дози от 60 000-600 000 IU/ден лекува и контролира заболявания като астма, ревматоиден артрит, рахит и туберкулоза през 30-те и 40-те години. Тези дози витамин D3 са значително по-високи от дозата от 10 000-25 000 IU/ден витамин D3, която може да се синтезира от излагане на слънчево UVB лъчение [142]. Но след появата на съобщения за хиперкалциемия, свързана с употребата на супрафизиологични дози витамин D, напр. [143], на суплементацията с витамин D във високи дози се гледа с лошо око.

            Скорошна статия за изпитване в Нова Зеландия за суплементация с витамин D във високи дози, включващо 5110 участници, съобщава, че за медианен период от 3,3 години месечната суплементация със 100 000 IU витамин D3 не се отразила върху броя на случаите на бъбречни камъни или хиперкалциемия [144].

            За съжаление ръководствата в повечето страни не подкрепят суплементация с витамин D в такива дози и постигане на такива препоръчителни концентрации на 25(OH)D, каквито биха елиминирали респираторните инфекции през зимата. В ръководствата на много държави 20 ng/mL (50 nmol/L) се приемат за достатъчни. Съгласно изявление от Европейското дружество за клиничните и икономически аспекти на остеопорозата, остеоартрозата и мускулно-скелетните заболявания „постигане на серумни нива на 25-хидроксивитамин D, значително надвишаващи прага, който е желателен за добро костно здраве, не може да се препоръчва на базата на съществуващите към настоящия момент доказателства, защото безопасността на този подход не е потвърдена“ [145]. Това изявление, публикувано през 2017 г., вече не отговаря на истината, защото редица изпитвания за суплементация с витамин D са съобщили, че дългосрочната суплементация с витамин D има ползи за здравето без неблагоприятни ефекти, напр. доза от 2000 IU/ден – за понижаване на риска за рак [66,146] и 4000 IU/ден – за ограничаване на прогресията от преддиабет към диабет [67].

            В скорошен обзор за състоянието на дефицита на витамин D в световен мащаб се казва, че поради недостатъчни доказателства от клинични изпитвания „ниво на 25(OH)D > 50 nmol/L или 20 ng/mL следователно е главната цел на лечението, въпреки че някои данни сочат полза от по-висок праг“ [147]. В статия, публикувана в същия брой на списанието, се заявява: „въпреки че 20 ng/mL изглежда достатъчно за понижаване на риска за скелетни проблеми и ОРИ, концентрации над 30 ng/mL се асоциират с понижен риск за рак, захарен диабет тип 2 и неблагоприятен изход от бременност и раждане“ [148]. Но на базата на тези констатации в няколко проучвания, разгледани тук, както и на препоръките за превенция на рак на млечната жлеза и дебелото черво [149], желателната концентрация би трябвало да е минимум 40-60 ng/mL.

            Институтът по медицина на САЩ издаде ръководство за витамин D и калций през 2011 г. [150]. В тях препоръча суплементация с витамин D в доза от 600 IU/ден за хора на възраст под 70 години, 800 IU/ден за възрастовата група над 70 години и серумна концентрация минимум 25(OH)D 20 ng/mL (50 nmol/L). Тази препоръка се основаваше на ефектите на витамин D върху костното здраве. Институтът отчете, че в никое проучване не са съобщени неблагоприятни ефекти от суплементация с по-малко от 10 000 IU/ден витамин D, но постави горната граница за прием на 4000 IU/ден, донякъде от съображения, произтичащи от обсервационни проучвания, в които е било установена U-образна зависимост между ефектите върху здравето и концентрацията на 25(OH)D. Но проведени по-късно проучвания определиха, че повечето доклади за J- или U-образна зависимост се базират на обсервационни проучвания, в които серумните концентрации на 25(OH)D не са били измерени, както и че вероятната причина за тези зависимости е резултат от включване на някои участници, които са били започнали да приемат хранителни добавки с витамин D малко преди началото на проучването [151].

            Освен това през 2011 г. Дружеството по ендокринология препоръча суплементация с 1000-4000 IU/ден витамин D и серумна концентрация минимум 30 ng/mL [152]. Това беше ръководство, предназначено за пациентите. Изглежда, че всеки с хронично заболяване трябва да бъде причислен към тази категория. Институтът по медицина на САЩ отбеляза, че не са съобщени неблагоприятни ефекти от суплементация с витамин D в дневни дози < 10 000 IU/ден [150].

            Измерването на серумната концентрация на 25(OH)D би била от полза за определяне на изходната и постигнатата концентрация. В скорошна статия се препоръчва изследване на групи от хора, за които е вероятно да имат ниски концентрации и при които би имало полза от по-високи, като например бременните жени, хората със затлъстяване, пациентите с хронични заболявания и хората в напреднала възраст [148]. Сред от основанията за изследване беше посочено да се повиши осведомеността за концентрациите на 25(OH)D и ползите от по-високи концентрации. Освен това повишението на концентрацията на 25(OH)D спрямо приеманата доза витамин D зависи от редица индивидуални фактори, включително генетични, състояние на храносмилателната система, тегло и изходна концентрация на 25(OH)D. При приблизително половината население приемът на 5000 IU/ден витамин D3 или 30 000-35 000 IU/седмица би повишил концентрацията на 25(OH)D до 40 ng/mL. При прием на 6235-7248 IU/ден, както се предлага, така че да се гарантират концентрации > 20 ng/mL при 97,5% от населението [153], не би се надвишил прагът от 10 000 IU/ден.

            Суплементацията с витамин D е необходима при много хора за достигане на концентрации на 25(OH)D над 30 ng/mL, особено през зимата [154]. Но обогатяването на основни храни като млечните и тестените продукти с витамин D [83,155] може да повиши с няколко ng/mL серумните концентрации на 25(OH)D при членовете на различни популации с най-ниските концентрации. Това би довело до понижен риск за ОРИ при хора с крайна форма на дефицит на витамин D [134,156]. Но за по-големи ползи се препоръчва ежедневна или ежеседмична суплементация с витамин D [134], както и ежегодно измерване на серумната концентрация на 25(OH)D при хората с рискове за здравето [148].

            По време на прием на хранителни добавки с витамин D се препоръчва суплементация с магнезий. Той спомага за активацията на витамин D, което на свой ред допринася за регулиране на калциевата и фосфатната хомеостаза, за да се повлияе върху растежа и поддръжката на костите. Изглежда, че всички ензими, които метаболизират витамин D, се нуждаят от магнезий, който действа като кофактор в ензимните реакции в черния дроб и бъбреците [157]. Дозата на магнезия трябва да бъде от порядъка на 250-500 mg/ден заедно с двойно по-висока доза калций.

            Хипотезата, че суплементацията с витамин D може да понижи риска за заболеваемост и смърт от грип и COVID-19, трябва да бъде проучена в клинични изпитвания, за да се определят подходящите дози и серумни концентрации на 25(OH)D, както и евентуални съображения за безопасност. Добър модел е рандомизираното клинично изследване за суплементация с витамин D при пациенти на механична вентилация в интензивно отделение, проведено в Атланта, Джорджия [93].

            В скорошен обзор на литературата се казва: „Въпреки съществуването на противоречиви данни, наличните доказателства сочат, че суплементацията с множество микронутриенти с имуноподдържаща роля може да модулира имунната функция и да понижи риска за инфекции. Микронутриентите, за които съществуват най-убедителни доказателства по отношение на ролята им за подкрепа на имунитета, са витамините С и D и цинкът. Необходимо е по-добро планиране на клинични изпитвания с хора за дозировката и комбинациите от микронутриенти при различни популации, за да се осигурят доказателства за ползите от суплементацията с микронутриенти за предотвратяване на инфекции.“ [17]

               Приноси на авторите: замисъл: W.B.G., H.L. и C.A.B.; методология: W.B.G., H.L., C.A.B.; написване – съставяне на оригиналния ръкопис: W.B.G., C.A.B., H.P.B.; написване – преглед и редакция: W.B.G., H.L., S.L.M., C.A.B., C.B.F., J.L.A. и H.P.B.; научно ръководство: W.B.G., C.A.B. Всички автори са се запознали с публикуваната версия на ръкописа и са я одобрили. Авторството трябва да се ограничи до онези, които са допринесли значително за съставянето на този обзор.

               Финансиране: За това проучване не е получено финансиране.

               Конфликти на интереси: W.B.G. получава финансиране от Bio-Tech Pharmacal, Inc. (Файетвил, Арканзас). H.L. продава хранителни добавки с витамин D. GrassrootsHealth работи с различни доставчици на хранителни добавки за изпитване на ефикасността на продуктите им в различни проекти. Тези доставчици може да бъдат посочени като спонсори на GrassrootsHealth. H.P.B. няма конфликти на интереси.

            Източници:

  1. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R.; et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Zhong, N.S.; Zheng, B.J.; Li, Y.M.; Poon, L.L.M.; Xie, Z.H.; Chan, K.H.; Li, P.H.; Tan, S.Y.; Chang, Q.; Xie, J.P.; et al. Epidemiology and cause of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangdong, People’s Republic of China, in February, 2003. Lancet 2003, 362, 1353–1358. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Assiri, A.; McGeer, A.; Perl, T.M.; Price, C.S.; Al Rabeeah, A.A.; Cummings, D.A.; Alabdullatif, Z.N.; Assad, M.; Almulhim, A.; Makhdoom, H.; et al. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 407–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Song, Z.; Xu, Y.; Bao, L.; Zhang, L.; Yu, P.; Qu, Y.; Zhu, H.; Zhao, W.; Han, Y.; Qin, C. From SARS to MERS, Thrusting Coronaviruses into the Spotlight. Viruses 2019, 11, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Yin, Y.; Wunderink, R.G. MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia. Respirology 2018, 23, 130–137. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Paget, J.; Spreeuwenberg, P.; Charu, V.; Taylor, R.J.; Iuliano, A.D.; Bresee, J.; Simonsen, L.; Viboud, C. Global mortality associated with seasonal influenza epidemics: New burden estimates and predictors from the GLaMOR Project. J. Glob. Health 2019, 9, 020421. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Holick, M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 266–281. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Pike, J.W.; Christakos, S. Biology and Mechanisms of Action of the Vitamin D Hormone. Endocrinol. Metab. Clin. 2017, 46, 815–843. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Beard, J.A.; Bearden, A.; Striker, R. Vitamin D and the anti-viral state. J. Clin. Virol. 2011, 50, 194–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Hewison, M. An update on vitamin D and human immunity. Clin. Endocrinol. 2012, 76, 315–325. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Greiller, C.L.; Martineau, A.R. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients 2015, 7, 4240–4270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Wei, R.; Christakos, S. Mechanisms Underlying the Regulation of Innate and Adaptive Immunity by Vitamin D. Nutrients 2015, 7, 8251–8260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Coussens, A.K. The role of UV radiation and vitamin D in the seasonality and outcomes of infectious disease. Photochem. Photobiol. Sci. 2017, 16, 314–338. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Lang, P.O.; Aspinall, R. Vitamin D Status and the Host Resistance to Infections: What It Is Currently (Not) Understood. Clin. Ther. 2017, 39, 930–945. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Gruber-Bzura, B.M. Vitamin D and Influenza-Prevention or Therapy? Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2419. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Rondanelli, M.; Miccono, A.; Lamburghini, S.; Avanzato, I.; Riva, A.; Allegrini, P.; Faliva, M.A.; Peroni, G.; Nichetti, M.; Perna, S. Self-Care for Common Colds: The Pivotal Role of Vitamin D, Vitamin C, Zinc, and Echinacea in Three Main Immune Interactive Clusters (Physical Barriers, Innate and Adaptive Immunity) Involved during an Episode of Common Colds-Practical Advice on Dosages and on the Time to Take These Nutrients/Botanicals in order to Prevent or Treat Common Colds. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2018, 2018, 5813095. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Gombart, A.F.; Pierre, A.; Maggini, S. A Review of Micronutrients and the Immune System-Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients 2020, 12, 236. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Schwalfenberg, G.K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, 96–108. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Kast, J.I.; McFarlane, A.J.; Globinska, A.; Sokolowska, M.; Wawrzyniak, P.; Sanak, M.; Schwarze, J.; Akdis, C.A.; Wanke, K. Respiratory syncytial virus infection influences tight junction integrity. Clin. Exp. Immunol. 2017, 190, 351–359. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Chen, Y.; Leng, K.; Lu, Y.; Wen, L.; Qi, Y.; Gao, W.; Chen, H.; Bai, L.; An, X.; Sun, B.; et al. Epidemiological features and time-series analysis of influenza incidence in urban and rural areas of Shenyang, China, 2010–2018. Epidemiol. Infect. 2020, 148, e29. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Rossi, G.A.; Fanous, H.; Colin, A.A. Viral strategies predisposing to respiratory bacterial superinfections. Pediatr. Pulmonol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Liu, P.T.; Stenger, S.; Li, H.; Wenzel, L.; Tan, B.H.; Krutzik, S.R.; Ochoa, M.T.; Schauber, J.; Wu, K.; Meinken, C.; et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006, 311, 1770–1773. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Adams, J.S.; Ren, S.; Liu, P.T.; Chun, R.F.; Lagishetty, V.; Gombart, A.F.; Borregaard, N.; Modlin, R.L.; Hewison, M. Vitamin d-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J. Immunol. 2009, 182, 4289–4295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Laaksi, I. Vitamin D and respiratory infection in adults. Proc. Nutr. Soc. 2012, 71, 90–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Herr, C.; Shaykhiev, R.; Bals, R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert Opin. Biol. Ther. 2007, 7, 1449–1461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Agier, J.; Efenberger, M.; Brzezinska-Blaszczyk, E. Cathelicidin impact on inflammatory cells. Cent. Eur. J. Immunol. 2015, 40, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Barlow, P.G.; Svoboda, P.; Mackellar, A.; Nash, A.A.; York, I.A.; Pohl, J.; Davidson, D.J.; Donis, R.O. Antiviral activity and increased host defense against influenza infection elicited by the human cathelicidin LL-37. PLoS ONE 2011, 6, e25333. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Zhao, Y.; Ran, Z.; Jiang, Q.; Hu, N.; Yu, B.; Zhu, L.; Shen, L.; Zhang, S.; Chen, L.; Chen, H.; et al. Vitamin D Alleviates Rotavirus Infection through a Microrna-155-5p Mediated Regulation of the TBK1/IRF3 Signaling Pathway In Vivo and In Vitro. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Martinez-Moreno, J.; Hernandez, J.C.; Urcuqui-Inchima, S. Effect of high doses of vitamin D supplementation on dengue virus replication, Toll-like receptor expression, and cytokine profiles on dendritic cells. Mol. Cell. Biochem. 2020, 464, 169–180. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Sharifi, A.; Vahedi, H.; Nedjat, S.; Rafiei, H.; Hosseinzadeh-Attar, M.J. Effect of single-dose injection of vitamin D on immune cytokines in ulcerative colitis patients: A randomized placebo-controlled trial. APMIS 2019, 127, 681–687. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Cantorna, M.T. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system. Proc. Nutr. Soc. 2010, 69, 286–289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Lemire, J.M.; Adams, J.S.; Kermani-Arab, V.; Bakke, A.C.; Sakai, R.; Jordan, S.C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses human T helper/inducer lymphocyte activity in vitro. J. Immunol. 1985, 134, 3032–3035. [Google Scholar] [PubMed]
  34. Cantorna, M.T.; Snyder, L.; Lin, Y.D.; Yang, L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients 2015, 7, 3011–3021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Jeffery, L.E.; Burke, F.; Mura, M.; Zheng, Y.; Qureshi, O.S.; Hewison, M.; Walker, L.S.; Lammas, D.A.; Raza, K.; Sansom, D.M. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. J. Immunol. 2009, 183, 5458–5467. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Vasarhelyi, B.; Satori, A.; Olajos, F.; Szabo, A.; Beko, G. Low vitamin D levels among patients at Semmelweis University: Retrospective analysis during a one-year period. Orv. Hetil. 2011, 152, 1272–1277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Novel, C.P.E.R.E. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145–151. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. MacLaughlin, J.; Holick, M.F. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J. Clin. Invest. 1985, 76, 1536–1538. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Grober, U.; Kisters, K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermatoendocrinol 2012, 4, 158–166. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Lei, G.S.; Zhang, C.; Cheng, B.H.; Lee, C.H. Mechanisms of Action of Vitamin D as Supplemental Therapy for Pneumocystis Pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Mousavi, S.; Bereswill, S.; Heimesaat, M.M. Immunomodulatory and Antimicrobial Effects of Vitamin C. Eur. J. Microbiol. Immunol. 2019, 9, 73–79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Colunga Biancatelli, R.M.L.; Berrill, M.; Marik, P.E. The antiviral properties of vitamin C. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2020, 18, 99–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Wimalawansa, S.J. Global epidemic of coronavirus–COVID-19: What we can do to minimze risksl. Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. 2020, 7, 432–438. [Google Scholar]
  44. Kalil, A.C.; Thomas, P.G. Influenza virus-related critical illness: Pathophysiology and epidemiology. Crit. Care 2019, 23, 258. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Hope-Simpson, R.E. The role of season in the epidemiology of influenza. J. Hyg. 1981, 86, 35–47. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Cannell, J.J.; Vieth, R.; Umhau, J.C.; Holick, M.F.; Grant, W.B.; Madronich, S.; Garland, C.F.; Giovannucci, E. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 2006, 134, 1129–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Cannell, J.J.; Zasloff, M.; Garland, C.F.; Scragg, R.; Giovannucci, E. On the epidemiology of influenza. Virol. J. 2008, 5, 29. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Kroll, M.H.; Bi, C.; Garber, C.C.; Kaufman, H.W.; Liu, D.; Caston-Balderrama, A.; Zhang, K.; Clarke, N.; Xie, M.; Reitz, R.E.; et al. Temporal relationship between vitamin D status and parathyroid hormone in the United States. PLoS ONE 2015, 10, e0118108. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Lowen, A.C.; Mubareka, S.; Steel, J.; Palese, P. Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature. PLoS Pathog. 2007, 3, 1470–1476. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Shaman, J.; Kohn, M. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3243–3248. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Shaman, J.; Pitzer, V.E.; Viboud, C.; Grenfell, B.T.; Lipsitch, M. Absolute humidity and the seasonal onset of influenza in the continental United States. PLoS Biol. 2010, 8, e1000316. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Urashima, M.; Segawa, T.; Okazaki, M.; Kurihara, M.; Wada, Y.; Ida, H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 91, 1255–1260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Zhou, J.; Du, J.; Huang, L.; Wang, Y.; Shi, Y.; Lin, H. Preventive Effects of Vitamin D on Seasonal Influenza A in Infants: A Multicenter, Randomized, Open, Controlled Clinical Trial. Pediatr. Infect. Dis. J. 2018, 37, 749–754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Urashima, M.; Mezawa, H.; Noya, M.; Camargo, C.A., Jr. Effects of vitamin D supplements on influenza A illness during the 2009 H1N1 pandemic: A randomized controlled trial. Food Funct. 2014, 5, 2365–2370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Arihiro, S.; Nakashima, A.; Matsuoka, M.; Suto, S.; Uchiyama, K.; Kato, T.; Mitobe, J.; Komoike, N.; Itagaki, M.; Miyakawa, Y.; et al. Randomized Trial of Vitamin D Supplementation to Prevent Seasonal Influenza and Upper Respiratory Infection in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, 1088–1095. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Loeb, M.; Dang, A.D.; Thiem, V.D.; Thanabalan, V.; Wang, B.; Nguyen, N.B.; Tran, H.T.M.; Luong, T.M.; Singh, P.; Smieja, M.; et al. Effect of Vitamin D supplementation to reduce respiratory infections in children and adolescents in Vietnam: A randomized controlled trial. Influenza Other Respir. Viruses 2019, 13, 176–183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Sabetta, J.R.; DePetrillo, P.; Cipriani, R.J.; Smardin, J.; Burns, L.A.; Landry, M.L. Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS ONE 2010, 5, e11088. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. He, Q.; Gu, Y.; Zhang, M. Spatiotemporal trends of PM2.5 concentrations in central China from 2003 to 2018 based on MAIAC-derived high-resolution data. Environ. Int. 2020, 137, 105536. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Longhin, E.; Holme, J.A.; Gualtieri, M.; Camatini, M.; Ovrevik, J. Milan winter fine particulate matter (wPM2.5) induces IL-6 and IL-8 synthesis in human bronchial BEAS-2B cells, but specifically impairs IL-8 release. Toxicol. In Vitro 2018, 52, 365–373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Autier, P.; Mullie, P.; Macacu, A.; Dragomir, M.; Boniol, M.; Coppens, K.; Pizot, C.; Boniol, M. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017, 5, 986–1004. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Rejnmark, L.; Bislev, L.S.; Cashman, K.D.; Eiriksdottir, G.; Gaksch, M.; Grubler, M.; Grimnes, G.; Gudnason, V.; Lips, P.; Pilz, S.; et al. Non-skeletal health effects of vitamin D supplementation: A systematic review on findings from meta-analyses summarizing trial data. PLoS ONE 2017, 12, e0180512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Heaney, R.P. Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutr. Rev. 2014, 72, 48–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Grant, W.B.; Boucher, B.J.; Bhattoa, H.P.; Lahore, H. Why vitamin D clinical trials should be based on 25-hydroxyvitamin D concentrations. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 177, 266–269. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Manson, J.E.; Cook, N.R.; Lee, I.M.; Christen, W.; Bassuk, S.S.; Mora, S.; Gibson, H.; Gordon, D.; Copeland, T.; D’Agostino, D.; et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 33–44. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Pittas, A.G.; Dawson-Hughes, B.; Sheehan, P.; Ware, J.H.; Knowler, W.C.; Aroda, V.R.; Brodsky, I.; Ceglia, L.; Chadha, C.; Chatterjee, R.; et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 520–530. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Lu, D.; Zhang, J.; Ma, C.; Yue, Y.; Zou, Z.; Yu, C.; Yin, F. Link between community-acquired pneumonia and vitamin D levels in older patients. Z. Gerontol. Geriatr. 2018, 51, 435–439. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Zhou, Y.F.; Luo, B.A.; Qin, L.L. The association between vitamin D deficiency and community-acquired pneumonia: A meta-analysis of observational studies. Medicine 2019, 98, e17252. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Manion, M.; Hullsiek, K.H.; Wilson, E.M.P.; Rhame, F.; Kojic, E.; Gibson, D.; Hammer, J.; Patel, P.; Brooks, J.T.; Baker, J.V.; et al. Vitamin D deficiency is associated with IL-6 levels and monocyte activation in HIV-infected persons. PLoS ONE 2017, 12, e0175517. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Dalvi, S.M.; Ramraje, N.N.; Patil, V.W.; Hegde, R.; Yeram, N. Study of IL-6 and vitamin D3 in patients of pulmonary tuberculosis. Indian J. Tuberc. 2019, 66, 337–345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Poudel-Tandukar, K.; Poudel, K.C.; Jimba, M.; Kobayashi, J.; Johnson, C.A.; Palmer, P.H. Serum 25-hydroxyvitamin d levels and C-reactive protein in persons with human immunodeficiency virus infection. AIDS Res. Hum. Retrovir. 2013, 29, 528–534. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Zhang, M.; Gao, Y.; Tian, L.; Zheng, L.; Wang, X.; Liu, W.; Zhang, Y.; Huang, G. Association of serum 25-hydroxyvitamin D3 with adipokines and inflammatory marker in persons with prediabetes mellitus. Clin. Chim. Acta 2017, 468, 152–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Zhou, W.; Mao, S.; Wu, L.; Yu, J. Association Between Vitamin D Status and Sepsis. Clin. Lab. 2018, 64, 451–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Li, Y.; Ding, S. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the risk of mortality in adult patients with Sepsis: A meta-analysis. BMC Infect. Dis. 2020, 20, 189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Thickett, D.R.; Moromizato, T.; Litonjua, A.A.; Amrein, K.; Quraishi, S.A.; Lee-Sarwar, K.A.; Mogensen, K.M.; Purtle, S.W.; Gibbons, F.K.; Camargo, C.A., Jr.; et al. Association between prehospital vitamin D status and incident acute respiratory failure in critically ill patients: A retrospective cohort study. BMJ Open Respir. Res. 2015, 2, e000074. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Dancer, R.C.; Parekh, D.; Lax, S.; D’Souza, V.; Zheng, S.; Bassford, C.R.; Park, D.; Bartis, D.G.; Mahida, R.; Turner, A.M.; et al. Vitamin D deficiency contributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax 2015, 70, 617–624. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Hou, Y.M.; Zhao, J.Y.; Liu, H.Y. Impact of serum 25-hydroxyvitamin D on cardiac prognosis in Chinese patients with heart failure. Br. J. Nutr. 2019, 122, 162–171. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Aparicio-Ugarriza, R.; Salguero, D.; Mohammed, Y.N.; Ferri-Guerra, J.; Baskaran, D.J.; Mirabbasi, S.A.; Rodriguez, A.; Ruiz, J.G. Is vitamin D deficiency related to a higher risk of hospitalization and mortality in veterans with heart failure? Maturitas 2020, 132, 30–34. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. McDonnell, S.L.; Baggerly, L.L.; French, C.B.; Heaney, R.P.; Gorham, E.D.; Holick, M.F.; Scragg, R.; Garland, C.F. Incidence rate of type 2 diabetes is >50% lower in GrassrootsHealth cohort with median serum 25-hydroxyvitamin D of 41 ng/mL than in NHANES cohort with median of 22 ng/mL. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016, 155, 239–244. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Xie, Z.; Xia, W.; Zhang, Z.; Wu, W.; Lu, C.; Tao, S.; Wu, L.; Gu, J.; Chandler, J.; Peter, S.; et al. Prevalence of Vitamin D Inadequacy Among Chinese Postmenopausal Women: A Nationwide, Multicenter, Cross-Sectional Study. Front. Endocrinol. 2019, 9, 782. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Brot, C.; Jorgensen, N.R.; Sorensen, O.H. The influence of smoking on vitamin D status and calcium metabolism. Eur. J. Clin. Nutr. 1999, 53, 920–926. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Pilz, S.; Marz, W.; Cashman, K.D.; Kiely, M.E.; Whiting, S.J.; Holick, M.F.; Grant, W.B.; Pludowski, P.; Hiligsmann, M.; Trummer, C.; et al. Rationale and Plan for Vitamin D Food Fortification: A Review and Guidance Paper. Front. Endocrinol. 2018, 9, 373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Chen, X.; Wu, W.; Wang, L.; Shi, Y.; Shen, F.; Gu, X.; Jia, Z. Association Between 25-Hydroxyvitamin D and Epicardial Adipose Tissue in Chinese Non-Obese Patients with Type 2 Diabetes. Med. Sci. Monit. 2017, 23, 4304–4311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Lucato, P.; Solmi, M.; Maggi, S.; Bertocco, A.; Bano, G.; Trevisan, C.; Manzato, E.; Sergi, G.; Schofield, P.; Kouidrat, Y.; et al. Low vitamin D levels increase the risk of type 2 diabetes in older adults: A systematic review and meta-analysis. Maturitas 2017, 100, 8–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Qi, D.; Nie, X.L.; Wu, S.; Cai, J. Vitamin D and hypertension: Prospective study and meta-analysis. PLoS ONE 2017, 12, e0174298. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Gholami, F.; Moradi, G.; Zareei, B.; Rasouli, M.A.; Nikkhoo, B.; Roshani, D.; Ghaderi, E. The association between circulating 25-hydroxyvitamin D and cardiovascular diseases: A meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Cardiovasc. Disord. 2019, 19, 248. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Zhu, M.; Wang, T.; Wang, C.; Ji, Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: An updated systematic review and meta-analysis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016, 11, 2597–2607. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Hoseinzadeh, E.; Taha, P.; Wei, C.; Godini, H.; Ashraf, G.M.; Taghavi, M.; Miri, M. The impact of air pollutants, UV exposure and geographic location on vitamin D deficiency. Food Chem. Toxicol. 2018, 113, 241–254. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Slow, S.; Epton, M.; Storer, M.; Thiessen, R.; Lim, S.; Wong, J.; Chin, P.; Tovaranonte, P.; Pearson, J.; Chambers, S.T.; et al. Effect of adjunctive single high-dose vitamin D3 on outcome of community-acquired pneumonia in hospitalised adults: The VIDCAPS randomised controlled trial. Sci. Rep. 2018, 8, 13829. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Mirzavandi, F.; Talenezhad, N.; Razmpoosh, E.; Nadjarzadeh, A.; Mozaffari-Khosravi, H. The effect of intramuscular megadose of vitamin D injections on E-selectin, CRP and biochemical parameters in vitamin D-deficient patients with type-2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. Complement. Ther. Med. 2020, 49, 102346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Amrein, K.; Papinutti, A.; Mathew, E.; Vila, G.; Parekh, D. Vitamin D and critical illness: What endocrinology can learn from intensive care and vice versa. Endocr. Connect. 2018, 7, R304–R315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Han, J.E.; Jones, J.L.; Tangpricha, V.; Brown, M.A.; Brown, L.A.S.; Hao, L.; Hebbar, G.; Lee, M.J.; Liu, S.; Ziegler, T.R.; et al. High Dose Vitamin D Administration in Ventilated Intensive Care Unit Patients: A Pilot Double Blind Randomized Controlled Trial. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016, 4, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Cho, N.H.; Shaw, J.E.; Karuranga, S.; Huang, Y.; da Rocha Fernandes, J.D.; Ohlrogge, A.W.; Malanda, B. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2018, 138, 271–281. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Henley, S.J.; Gallaway, S.; Singh, S.D.; O’Neil, M.E.; Buchanan Lunsford, N.; Momin, B.; Richards, T.B. Lung Cancer Among Women in the United States. J. Womens Health 2018, 27, 1307–1316. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Malinovschi, A.; Masoero, M.; Bellocchia, M.; Ciuffreda, A.; Solidoro, P.; Mattei, A.; Mercante, L.; Heffler, E.; Rolla, G.; Bucca, C. Severe vitamin D deficiency is associated with frequent exacerbations and hospitalization in COPD patients. Respir. Res. 2014, 15, 131. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Kim, H.J.; Jang, J.G.; Hong, K.S.; Park, J.K.; Choi, E.Y. Relationship between serum vitamin D concentrations and clinical outcome of community-acquired pneumonia. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2015, 19, 729–734. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Naghshtabrizi, B.; Borzouei, S.; Bigvand, P.; Seifrabiei, M.A. Evaluation of the Relationship between Serum 25-Hydroxy Vitamin D and Hypertension in Hamadan, Iran-A Case Control Study. J. Clin. Diagn. Res. 2017, 11, LC01–LC03. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Valcour, A.; Blocki, F.; Hawkins, D.M.; Rao, S.D. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 3989–3995. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Christensen, M.H.; Lien, E.A.; Hustad, S.; Almas, B. Seasonal and age-related differences in serum 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D and parathyroid hormone in patients from Western Norway. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2010, 70, 281–286. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Nam, H.H.; Ison, M.G. Respiratory syncytial virus infection in adults. BMJ 2019, 366, l5021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  102. Paynter, S.; Ware, R.S.; Sly, P.D.; Weinstein, P.; Williams, G. Respiratory syncytial virus seasonality in tropical Australia. Aust. N. Z. J. Public Health 2015, 39, 8–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Feng, X.; Guo, T.; Wang, Y.; Kang, D.; Che, X.; Zhang, H.; Cao, W.; Wang, P. The vitamin D status and its effects on life quality among the elderly in Jinan, China. Arch. Gerontol. Geriatr. 2016, 62, 26–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Nassar, M.S.; Bakhrebah, M.A.; Meo, S.A.; Alsuabeyl, M.S.; Zaher, W.A. Global seasonal occurrence of middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018, 22, 3913–3918. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Grant, W.B.; Fakhoury, H.M.A.; Karras, S.N.; Al Anouti, F.; Bhattoa, H.P. Variations in 25-Hydroxyvitamin D in Countries from the Middle East and Europe: The Roles of UVB Exposure and Diet. Nutrients 2019, 11, 2065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Moura, F.E.; Perdigao, A.C.; Siqueira, M.M. Seasonality of influenza in the tropics: A distinct pattern in northeastern Brazil. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009, 81, 180–183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Arboleda, J.F.; Urcuqui-Inchima, S. Vitamin D-Regulated MicroRNAs: Are They Protective Factors against Dengue Virus Infection? Adv. Virol. 2016, 2016, 1016840. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Villamor, E.; Villar, L.A.; Lozano, A.; Herrera, V.M.; Herran, O.F. Vitamin D serostatus and dengue fever progression to dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome. Epidemiol. Infect. 2017, 145, 2961–2970. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Fan, H.Z.; Zhang, R.; Tian, T.; Zhong, Y.L.; Wu, M.P.; Xie, C.N.; Yang, J.J.; Huang, P.; Yu, R.B.; Zhang, Y.; et al. CYP24A1 genetic variants in the vitamin D metabolic pathway are involved in the outcomes of hepatitis C virus infection among high-risk Chinese population. Int. J. Infect. Dis. 2019, 84, 80–88. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Hu, Y.C.; Wang, W.W.; Jiang, W.Y.; Li, C.Q.; Guo, J.C.; Xun, Y.H. Low vitamin D levels are associated with high viral loads in patients with chronic hepatitis B: A systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2019, 19, 84. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Brice, D.C.; Toth, Z.; Diamond, G. LL-37 disrupts the Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus envelope and inhibits infection in oral epithelial cells. Antivir. Res. 2018, 158, 25–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Alvarez, N.; Aguilar-Jimenez, W.; Rugeles, M.T. The Potential Protective Role of Vitamin D Supplementation on HIV-1 Infection. Front. Immunol. 2019, 10, 2291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Gui, B.; Chen, Q.; Hu, C.; Zhu, C.; He, G. Effects of calcitriol (1, 25-dihydroxy-vitamin D3) on the inflammatory response induced by H9N2 influenza virus infection in human lung A549 epithelial cells and in mice. Virol. J. 2017, 14, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Currie, S.M.; Findlay, E.G.; McHugh, B.J.; Mackellar, A.; Man, T.; Macmillan, D.; Wang, H.; Fitch, P.M.; Schwarze, J.; Davidson, D.J. The human cathelicidin LL-37 has antiviral activity against respiratory syncytial virus. PLoS ONE 2013, 8, e73659. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Laplana, M.; Royo, J.L.; Fibla, J. Vitamin D Receptor polymorphisms and risk of enveloped virus infection: A meta-analysis. Gene 2018, 678, 384–394. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Bucak, I.H.; Ozturk, A.B.; Almis, H.; Cevik, M.O.; Tekin, M.; Konca, C.; Turgut, M.; Bulbul, M. Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea? Pediatr. Int. 2016, 58, 270–273. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Theron, M.; Huang, K.J.; Chen, Y.W.; Liu, C.C.; Lei, H.Y. A probable role for IFN-gamma in the development of a lung immunopathology in SARS. Cytokine 2005, 32, 30–38. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Wong, C.K.; Lam, C.W.; Wu, A.K.; Ip, W.K.; Lee, N.L.; Chan, I.H.; Lit, L.C.; Hui, D.S.; Chan, M.H.; Chung, S.S.; et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2004, 136, 95–103. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Mahallawi, W.H.; Khabour, O.F.; Zhang, Q.; Makhdoum, H.M.; Suliman, B.A. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine 2018, 104, 8–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Britten, R. The incidence of epidemic influenza, 1918-19. Public Health Rep. 1932, 47, 303–339. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Grant, W.B.; Giovannucci, E. The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918–1919 influenza pandemic in the United States. Dermatoendocrinol 2009, 1, 215–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  122. Feigenbaum, J.J.; Muller, C.; Wrigley-Field, E. Regional and Racial Inequality in Infectious Disease Mortality in U.S. Cities, 1900–1948. Demography 2019, 56, 1371–1388. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  123. Aloia, J.F.; Li-Ng, M. Re: Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 2007, 135, 1095–1096, author reply 1097–1098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  124. Ginde, A.A.; Liu, M.C.; Camargo, C.A., Jr. Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988–2004. Arch. Intern. Med. 2009, 169, 626–632. [Google Scholar] [CrossRef]
  125. Clay, K.; Lewis, J.; Severnini, E. What explains cross-city variation in mortality during the 1918 influenza pandemic? Evidence from 438 U.S. cities. Econ. Hum. Biol. 2019, 35, 42–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Liu, X.X.; Li, Y.; Qin, G.; Zhu, Y.; Li, X.; Zhang, J.; Zhao, K.; Hu, M.; Wang, X.L.; Zheng, X. Effects of air pollutants on occurrences of influenza-like illness and laboratory-confirmed influenza in Hefei, China. Int. J. Biometeorol. 2019, 63, 51–60. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Croft, D.P.; Zhang, W.; Lin, S.; Thurston, S.W.; Hopke, P.K.; van Wijngaarden, E.; Squizzato, S.; Masiol, M.; Utell, M.J.; Rich, D.Q. Associations between Source-Specific Particulate Matter and Respiratory Infections in New York State Adults. Environ. Sci. Technol. 2020, 54, 975–984. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Smith, E.M.; Jones, J.L.; Han, J.E.; Alvarez, J.A.; Sloan, J.H.; Konrad, R.J.; Zughaier, S.M.; Martin, G.S.; Ziegler, T.R.; Tangpricha, V. High-Dose Vitamin D3 Administration Is Associated With Increases in Hemoglobin Concentrations in Mechanically Ventilated Critically Ill Adults: A Pilot Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 2018, 42, 87–94. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Severe acute respiratory syndrome–Toronto, Canada, 2003. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2003, 52, 547–550. [Google Scholar]
  130. Hagel, S.; Ludewig, K.; Moeser, A.; Baier, M.; Loffler, B.; Schleenvoigt, B.; Forstner, C.; Pletz, M.W. Characteristics and management of patients with influenza in a German hospital during the 2014/2015 influenza season. Infection 2016, 44, 667–672. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Youssef, D.A.; Ranasinghe, T.; Grant, W.B.; Peiris, A.N. Vitamin D’s potential to reduce the risk of hospital-acquired infections. Derm. Endocrinol. 2012, 4, 167–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  132. Quraishi, S.A.; Bittner, E.A.; Blum, L.; Hutter, M.M.; Camargo, C.A., Jr. Association between preoperative 25-hydroxyvitamin D level and hospital-acquired infections following Roux-en-Y gastric bypass surgery. JAMA Surg. 2014, 149, 112–118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  133. Laviano, E.; Sanchez Rubio, M.; Gonzalez-Nicolas, M.T.; Palacian, M.P.; Lopez, J.; Gilaberte, Y.; Calmarza, P.; Rezusta, A.; Serrablo, A. Association between preoperative levels of 25-hydroxyvitamin D and hospital-acquired infections after hepatobiliary surgery: A prospective study in a third-level hospital. PLoS ONE 2020, 15, e0230336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Martineau, A.R.; Jolliffe, D.A.; Hooper, R.L.; Greenberg, L.; Aloia, J.F.; Bergman, P.; Dubnov-Raz, G.; Esposito, S.; Ganmaa, D.; Ginde, A.A.; et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017, 356, i6583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. Heaney, R.P.; Davies, K.M.; Chen, T.C.; Holick, M.F.; Barger-Lux, M.J. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 77, 204–210. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. van Groningen, L.; Opdenoordt, S.; van Sorge, A.; Telting, D.; Giesen, A.; de Boer, H. Cholecalciferol loading dose guideline for vitamin D-deficient adults. Eur. J. Endocrinol. 2010, 162, 805–811. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. Amir, E.; Simmons, C.E.; Freedman, O.C.; Dranitsaris, G.; Cole, D.E.; Vieth, R.; Ooi, W.S.; Clemons, M. A phase 2 trial exploring the effects of high-dose (10,000 IU/day) vitamin D(3) in breast cancer patients with bone metastases. Cancer 2010, 116, 284–291. [Google Scholar] [CrossRef]
  138. Charoenngam, N.; Shirvani, A.; Kalajian, T.A.; Song, A.; Holick, M.F. The Effect of Various Doses of Oral Vitamin D3 Supplementation on Gut Microbiota in Healthy Adults: A Randomized, Double-blinded, Dose-response Study. Anticancer Res. 2020, 40, 551–556. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Ekwaru, J.P.; Zwicker, J.D.; Holick, M.F.; Giovannucci, E.; Veugelers, P.J. The importance of body weight for the dose response relationship of oral vitamin D supplementation and serum 25-hydroxyvitamin D in healthy volunteers. PLoS ONE 2014, 9, e111265. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Shirvani, A.; Kalajian, T.A.; Song, A.; Holick, M.F. Disassociation of Vitamin D’s Calcemic Activity and Non-calcemic Genomic Activity and Individual Responsiveness: A Randomized Controlled Double-Blind Clinical Trial. Sci. Rep. 2019, 9, 17685. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. McCullough, P.J.; Lehrer, D.S.; Amend, J. Daily oral dosing of vitamin D3 using 5000 TO 50,000 international units a day in long-term hospitalized patients: Insights from a seven year experience. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019, 189, 228–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  142. Holick, M.F. Environmental factors that influence the cutaneous production of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61, 638S–645S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  143. Howard, J.E.; Meyer, R.J. Intoxication with vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1948, 8, 895–910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Malihi, Z.; Lawes, C.M.M.; Wu, Z.; Huang, Y.; Waayer, D.; Toop, L.; Khaw, K.T.; Camargo, C.A.; Scragg, R. Monthly high-dose vitamin D supplementation does not increase kidney stone risk or serum calcium: Results from a randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 109, 1578–1587. [Google Scholar] [CrossRef]
  145. Cianferotti, L.; Bertoldo, F.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Bruyere, O.; Cooper, C.; Cutolo, M.; Kanis, J.A.; Kaufman, J.M.; Reginster, J.Y.; Rizzoli, R.; et al. Vitamin D supplementation in the prevention and management of major chronic diseases not related to mineral homeostasis in adults: Research for evidence and a scientific statement from the European society for clinical and economic aspects of osteoporosis and osteoarthritis (ESCEO). Endocrine 2017, 56, 245–261. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Lappe, J.; Watson, P.; Travers-Gustafson, D.; Recker, R.; Garland, C.; Gorham, E.; Baggerly, K.; McDonnell, S.L. Effect of Vitamin D and Calcium Supplementation on Cancer Incidence in Older Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017, 317, 1234–1243. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Amrein, K.; Scherkl, M.; Hoffmann, M.; Neuwersch-Sommeregger, S.; Kostenberger, M.; Tmava Berisha, A.; Martucci, G.; Pilz, S.; Malle, O. Vitamin D deficiency 2.0: An update on the current status worldwide. Eur. J. Clin. Nutr. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Grant, W.B.; Al Anouti, F.; Moukayed, M. Targeted 25-hydroxyvitamin D concentration measurements and vitamin D3 supplementation can have important patient and public health benefits. Eur. J. Clin. Nutr. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Garland, C.F.; Gorham, E.D.; Mohr, S.B.; Garland, F.C. Vitamin D for cancer prevention: Global perspective. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 468–483. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Ross, A.C.; Manson, J.E.; Abrams, S.A.; Aloia, J.F.; Brannon, P.M.; Clinton, S.K.; Durazo-Arvizu, R.A.; Gallagher, J.C.; Gallo, R.L.; Jones, G.; et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: What clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 53–58. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Grant, W.B.; Karras, S.N.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Annweiler, C.; Boucher, B.J.; Juzeniene, A.; Garland, C.F.; Holick, M.F. Do studies reporting ‘U’-shaped serum 25-hydroxyvitamin D-health outcome relationships reflect adverse effects? Derm. Endocrinol. 2016, 8, e1187349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  152. Holick, M.F.; Binkley, N.C.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Gordon, C.M.; Hanley, D.A.; Heaney, R.P.; Murad, M.H.; Weaver, C.M.; Endocrine, S. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1911–1930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  153. Veugelers, P.J.; Pham, T.M.; Ekwaru, J.P. Optimal Vitamin D Supplementation Doses that Minimize the Risk for Both Low and High Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations in the General Population. Nutrients 2015, 7, 10189–10208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Pludowski, P.; Holick, M.F.; Grant, W.B.; Konstantynowicz, J.; Mascarenhas, M.R.; Haq, A.; Povoroznyuk, V.; Balatska, N.; Barbosa, A.P.; Karonova, T.; et al. Vitamin D supplementation guidelines. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 175, 125–135. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Grant, W.B.; Boucher, B.J. A Review of the Potential Benefits of Increasing Vitamin D Status in Mongolian Adults through Food Fortification and Vitamin D Supplementation. Nutrients 2019, 11, 2452. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Camargo, C.A., Jr.; Ganmaa, D.; Frazier, A.L.; Kirchberg, F.F.; Stuart, J.J.; Kleinman, K.; Sumberzul, N.; Rich-Edwards, J.W. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia. Pediatrics 2012, 130, e561–e567. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Uwitonze, A.M.; Razzaque, M.S. Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function. J. Am. Osteopath Assoc. 2018, 118, 181–189. [Google Scholar] [CrossRef]

© 2020 на авторите. Лицензополучател MDPI, Базел, Швейцария. Тази статия е с отворен достъп и се разпространява при положенията и условията на лиценз Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).


[1] Стандартно отклонение. Б. пр.

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *