Фармакологично управление на психотични разстройства при възрастни пациенти при лечение на инфекция COVID19 – взаимодействия и терапевтични препоръки

Източник: https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2020/03/Psicofarmacos-mayores-COVID19.pdf

31.03.2020
Превод: Весела Петрова

Въведение.

При хора в напреднала възраст, страдащи от невропсихиатрични заболявания, са чести явленията от психотичната сфера като делириуми, халюцинации, подозрителност, раздразнение или психомоторна възбуда. Преобладаваща е шизофренията с 1% от общото население. В по-голямата си част при тези пациенти заболяването е с продължителен ход и изисква грижа през целия живот. Отделно от тях, има лица, които за първи път проявяват психотична картина след 60 годишна възраст.  Други заболявания с психотични явления, засягащи възрастните хора, са депресията с психотични симптоми, биполярните и шизоафективни разстройства.

Второто заболяване, което най-често предизвиква психотични симптоми при човека е деменцията. Независимо от етиологията й, тя засяга 18% от лицата между 75 и 79 годишна възраст, 26% от лицата между 80 и 84 години, както и 45% от възрастните над 85 години. Заедно с деменцията,  делириумът, който се появява в по-голяма степен при възрастни хора с церебрална уязвимост, може да доведе до чести тежки и опустошителни за пациента психотични симптоми,  трудни за управление в ситуацията на хоспитализация, поради острата клинична декомпенсация.

Независимо от възрастта на страдащите, психотичните явления са основно сериозни по своята същност. Те продължават във времето, често са опустошителни и причиняващи голямо страдание за пациента и неговото обкръжение; рядко съществуват тенденции за спонтанна ремисия. Обстоятелствата, свързани с коронавирусното заболяване или с хоспитализация могат да предизвикат рецидиви и декомпенсации, които изискват спешна помощ.  

Антипсихотичните лекарства са били и продължават да бъдат крайъгълният камък при лечението на психотичните разстройства. Използвани са в различна степен на ефективност при лечението на позитивни психотични симптоми като делириуми и халюцинации, маниакални състояния, депресии, биполярни разстройства, силна тревожност, възбуда, раздразнителност, физическа и вербална агресивност, както и на някои сериозни изменения в цикъла на будност и сън.

Въпреки описваните множество взаимодействия и нежелани ефекти, са направени опити за разработване на по-ефективни и по-сигурни лекарства – увенчани с частичен успех.

Фактът, че съществуват едни или други официални указания не означава, че те винаги съответстват на реалността и на истинската полза от медикаментите, според техните потенциални индикации, като се има предвид трудността за осъществяване и/или липсата на клинични изследвания у по-възрастното население. Това вероятно е и причината, поради която, рисперидонът например да бъде индикиран за употреба при психотичните форми на Алцхаймер в техническата му спецификация.

Важен е въпросът за възможните алтернативи на лечение с антипсихотици.

Като начало е препоръчително да започнем с превантивен не-фармакологичен подход. Трябва да бъдат идентифицирани и диагностицирани синдромите у възрастния пациент, които биха могли да бъдат причината за психотичните симптоми. Това обаче може да се окаже трудно или невъзможно за изпълнение в настоящата извънредна ситуация на изолация, недостиг на човешки ресурси и време.  

В някои публикации се посочва, че в определени случаи има лекарствени групи, като антидепресантите например, които могат да бъдат алтернатива на антипсихотиците.

В болнична среда и при често влошаване на острото заболяване обаче, тяхната употреба се налага при реактивирани психотични симптоми, които преди това са били компенсирани, както и при възможни ситуации на делириум или делириум на фона на деменция.

Традиционно, както и преди появата на COVID19, възрастните над 65 години представляват 45,9% от общия брой болнични изписвания (Национално изследване на заболеваемостта на населението, Испания, 2018). Това е най-сериозно засегнатата възрастова група, при която най-често се изисква болничен прием поради COVID 19. Лицата над 70 годишна възраст са 25% от потвърдените случаите на  COVID-19  (считано до 24 март 2020г.) и 48,7% от хоспитализираните (според доклад nº 55 на Министерството на здравеопазването на Испания, актуализирана информация относно коронавирус-COVID-19). При приема на болни с коронавирусна инфекция, обстоятелствата са такива, че не-фармакологичният подход е затруднен, дори невъзможен, както и превенцията на делириума и ранната му диагностика. Поради изолацията, невъзможността за сензорна стимулация, невъзможността за установяване на комуникационни стратегии и преориентация към реалността, невъзможността да бъде смекчен емоционалният стрес при липсата на лицата, обичайно-грижещи се за болните, може да бъде очаквана честота на разстройствата като ажитация, психомоторно безпокойство, агресивност или психоза.

Има различни насоки, които заедно с рутинната клинична практика, обикновено препоръчват халоперидол, рисперидон или кветиапин за лечение на състоянията на остра психоза, възбуда и тежка агресивност в контекста на деменция. Специфичното лечение, препоръчано по медицински протокол за COVID 19, са лопинавир/ритонавир, хлорохин/хидроксихлорохин, в някои случаи интерферон, тоцилизумаб и ремдезивир. Както лопинавир/ритонавир, така и  хидроксихлорохин/хлорохинмогат могат да удължат QT интервала. Тяхното взаимодействие така или иначе повишава този риск и включването на трето лекарство с подобен ефект може да увеличи още повече токсичността и да доведе до аритмии – обстоятелство, което би се засилило от употребата на халоперидол, рисперидон или кветиапин и което прави проблематично използването на тези психотропни лекарства.

В медицинските протоколи за лечение от психотичната сфера, агресивността и поведенческите разстройства при най-възрастните, за основни алтернативи се смятат антипсихотичните лекарства, основно от втора генерация.

Оскъдният опит в употребата на лекарствата-COVID19 при много възрастни хора, специално в комбинация с психотропни медикаменти, чертае сценарий на несигурност, в който се явява нуждата от търсене на терапевтични алтернативи.

Ясно е, че съществува клинична необходимост от едновременно предписване на експериментални лекарства за COVID19 и психотропни лекарства. Пациентите, приети за инфекция с COVID19 – изолираните, тези в болнични условия, както и пациентите на специфично амбулаторно лечение – се нуждаят от рационален фармакологичен подход, който да разреши или да облекчи симптомите на психомоторна възбуда, психоза и др.  

Този доклад цели да помогне на лекаря да взима разумни и възможно най-информирани решения пред тази честа и изискваща клинична въпросителна, явила се в ситуация на несигурност и нуждаеща се от професионален отговор.

Документът се отнася за употребата на психотропните лекарствени средства, специално при възрастните пациенти, но заключенията по отношение на лекарствените взаимодействия могат да бъдат отнесени и за по-млади хора.  

Методи –  прегледани са протоколите с препоръки за антипсихотици на Испанското дружество по гериатрия.

Проверени са възможните взаимодействия и степента им на клинична значимост, ползвайки два онлайн инструмента за идентифициране на взаимодействията (порталът Medscape Interactions на следния линк https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker и порталът www.drugs.com (Wolters Kluwer Health, American Society of Health-System-Pharmacists, Cerner Multum и IBM-Watson Micromedecs) на следния линк:  www.drugs_interactions.html. Също така, ползвахме препоръките на групата за лекарствени взаимодействия на Университета в Ливърпул, които могат да се прочетат на http://www.covid19-druginteractions.org/. Беше идентифициран рискът при тези взаимодействия, съответно и възможността някои от лекарствата да бъдат прилагани в намалени дози, поради което сме посочили възможните дозировки.

Изтъква се изключително извънредния характер на тези препоръки, които при нормални обстоятелства не биха се прилагали клинично при хоспитализирани възрастни пациенти с психомоторна възбуда или делириум. Настоящите препоръки се отнасят само за лица, лекувани с лопинавир / ритонавир / хлорохин / хидроксихлорохин за съпътстваща инфекция с коронавирус-COVID-19.

Резултати:

Обратно на лопинавир / ритонавир, използваният в интензивните отделения ремдесивир (Remdesivir) взаимодейства значително само с карбамазепин, оксарбазепин (умерено), фенобарбитал, фенитоин, примидон. Възможно е ефектът на ремдесивир да бъде отслабен.   

Тоцилизумаб (Tocilizumab) също не представлява проблем за съчетаване с практически на нито едно от често използваните психоактивни лекарствени средства. Изключение прави лекарството карбамазепин – тоцилизумаб (tocilizumab) намалява нивото и ефекта на карбамазепин чрез CYP450, поради което може да се наложи да бъде увеличена дозата на карбамазепин, в зависимост от получените нива при изследване на кръвта, така че се препоръчва мониторинг на съответните нива в кръвта. Тоцилизумаб значително взаимодейства с мидазолам (midazolam) и триазолам (triazolam) с възможност да отслаби нивата на тези лекарства.

Таблицата (по-долу) обобщава най-значимите взаимодействия на лопинавир / ритонавир, хлорохин и хидроксихлорохин сулфат с най-често срещаните психоактивни лекарства, ползвани при възрастни хора. Препоръчителните дози се отнасят за възрастни хора.

В таблицата е използван код, подобен на цветовете на светофарната сигнализация. Червеното означава „противопоказано“ или „да се избягва“ ; оранжевото – „висок риск“ и „да се избягва,  освен ако не е от съществено значение“ ; жълтото – „да се ползва внимателно“ и зеленото „не е противопоказано“. В рамките на зеления цвят сме сложили светло зелено за лекарствата, които не са противопоказни, но и не се посочват като първи избор; наситено зелено се отнася за лекарствата, които се препоръчват и са предпочитан вариант.

Отворете табицата оттук

Изводи.         

Препоръки относно регулирано предписване на психоактивни лекарства при най-възрастните хора, засегнати от коронавирус (COVID-19) и лекувани с някои от експерименталните лекарствени средства (лопинавир/ритонавир, хидроксихлорохин/ хлорохин, тоцилизумаб/ремдесивир) при предварителни прояви на психотични разстройства или при появили се такива по време на болничното лечение или на острото заболяване.

Обичайно използваните при тези индикации лекарства халоперидол, рисперидон и кветиапин, са противопоказни вконтекста на експерименталните лечения за  COVID-19. Водят до висок риск от нежелани реакции, опосредствани от удължаване на  коригирания QT-интервал (QTc) с допълнителни лекарствени ефекти, а също и взаимодействия на цитохромно ниво с потенциални сериозни нежелани реакции. ТЯХНАТА УПОТРЕБА НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВА.

1. В ситуацията на острата респираторна инфекция COVID19, при възрастни лица, които преди това са били със стабилизирано психотично разстройство, добре проследявано и контролирано с перорално приемани медикаменти, но които, поради спешността на ситуацията, се нуждаят от лечение с лопинавир/ритонавир, хидроксихлорохин илитоцилизумаб:

– Ако предишното лечение е противопоказано, да се направи опит за преминаване към една от следните опции:

1.A. При безпокойство, безсъние и възбуда при психоза, като първи избор могат са се препоръчат габапентин или прегабалин.  При намаляване на дозата между 50 и 75%, може да се използва миртазапин (3,25-15 mg) или тразодон (25-50 mg).

1.B. Ако поради предишна зависимост употребата на бензодиазепин е от основно значение, би могло да бъде ползван лоразепам, само при липса на тежка остра респираторна недостатъчност и при проследяване на ефектите върху респираторната депресия.

1.C. Ако е необходим антипсихотик със седативен профил, може да се използва оланзапин 2,5-7,5mg/ден. Възможен е перорален прием, интрамускулно приложение (за предпочитане е парентерален прием), при извънредни ситуации интервенозно. Максимална дневна доза 15mg/ден.

1.D. Ако е необходим антипсихотик с инцизивен профил, може да се препоръча арипипразол в намалени дози, перорално (с активиращ ефект, препоръчва се при тежки психотични разстройства, прием предимно през деня). Възможен перорален прием на разтвор при дисфагия. Възможен интрамускулен прием при неналичие на перорална възможност. Възможен е интрамускулен прием с бързо освобождаване при спасителни състояния – от 7,5 mg – като може да се започне с 2,5 mg и да следи резултатът.

 1.E. Последен препоръчан вариант е палиперидон, като се има предвид, че началната доза от 3mg е висока за пациенти с деменция и такива в деликатно състояние. Може да се използва при рефрактерни психотични симптоми, които изискват високи дози. Възможност за перорално приложение.

2. Препоръки за избор на антипсихотици при лечение на възрастни пациенти в напреднала възраст без предишни психотични симптоми, които са развили такива по време на острата инфекция от коронавируса – COVID 19 при или без хоспитализация.

БЕЛЕЖКА:  Да бъдат изключени лечими гериатрични синдроми като запек, дехидратация (внимание поради риск от интерстициален оток), болка, тревожност и др.

БЕЛЕЖКА: при безсъние или тревожност: възможно е да бъдат провокирани от самото лечение с лопинавир/ритонавир.

2.A. При тревожност, безсъние или психомоторно безпокойство възможен първи избор за лечение е габапентин. Начална доза от 100mg-300mg габапентин y 25 mg прегабалин. При намаляване на дозата между 50 y 75% може да се използва миртазапин (3,25-15mg) или тразодон (25-50mg).

2.B. Ако е наложителен приемът на бензодиазепин, лоразепам (0,5-1 mg) или лорметазепам (0,5-2 mg), да се следи за възможна дихателна недостатъчност. Ако е нужно парентерално лечение – клоразепат в намалени дози с проследяване на респираторната картина.  

2.C. При безсъние изборът за лечение може да бъде лоразепам (0.5-1mg) или тразодон (25mg) с повишено внимание към респираторния ефект.  

2.D. При наличие на ясни психотични симптоми ,  арипипразол  (инцизивен антипсихотик, денем, начална доза 1-5mg), оланзапин (седативен ефект, вечер, начална доза 2,5mg) или палиперидон (перорално, като трети избор, при спасителни състояния, въпреки че по-ниската доза от 3mg може да се окаже висока при уязвими пациенти).

При необходимо парентерално приложение – оланзапин или интрамускулно арипипразол с коригиране на дозата, според  резултата.

3. Препоръки за лечение на депресия с психотични симптоми при пациенти в напреднала възраст и специфично лечение за инфекция с COVID 19.

3.A. Антидепресанти. При депресивни разстройства с психотични симптоми рязкото преустановяване на антидепресанта може да доведе до тежък рецидив, затова е препоръчително да се промени предписанието с някои лекарства, при които възможността за взаимодействие е по-малка: дулоксетин, вортиоксетин или сертралин – временно, до прекратяване на антиретровирусното лечение.

При безсъние или тревожност, миртазапин в намалени до 50% дози, за да бъде избегнато друго лекарство. Ако вече е приеман миртазапин, да се намали дозата с 50%.

Ако е налице лечение с венлафлаксин /десвенлафлаксин се препоръчва намаляване на дозата поне с 50% и проследяване на възможни норадренергични и серотонинергични ефекти, както и появата на сърдечно-съдови усложнения: високо кръвно налягане или тахиаритмии (предсърдно мъждене).

3.B. При нужда или при настъпило лечение с лекарства за стабилизиране на настроението: да бъде направена оценка на аритмогенния ефект на лития или валпроата. Препоръчва се да се намали дозата на литий поне на 50% и/или да се поддържа дозата на валпроева киселина. Да се поддържа лечението и да се коригира дозата. Да се промени предписаното, ако обичайното лекарство е противопоказано.

 4. Деменция и психотични симптоми.

По принцип пациентите със слаба-умерена или недиагностицирана деменция могат да бъдат кандидати за специфично антиретровирусно лечение, като така те биха били изложени на риск от обостряне на поведенческите разстройства или проява на делириум в болничната среда както поради самата болест, така и поради изолацията и страничните ефекти на лекарствата.

4.A. При безсъние или тревожност може да се използва габапентин (начална доза 100-300 mg) или прегабалин (начална доза 25 mg), лоразепам (начална доза 0,5 mg). При намаляване на дозата между 50 и 75%, може да се използва използва миртазапин (3,25-15 mg) или тразодон (25-50 mg).

4.B. При психотичните разстройства могат да се ползват арипипразол (първи избор, инцизивен антипсихотик и активатор, дневен прием, начална доза 1-5mg); оланзапин (първи избор, седативен ефект, нощен прием, начална доза 2,5-5mg), палиперидон само при спасителни състояния – необходими високи дози и възможност за перорален прием (трети избор, по-ниската доза от 3mg може да се окаже висока за уязвими или с ниско тегло пациенти). Ако е необходимо парентерално лечение, могат да се използват намалени дози интрамускулен арипипразол с бързо освобождаване (начална доза 2,5 mg, което е една трета от дозата за интрамускулно приложение 7,5mg, с бързо  освобождаване) или интрамускулен оланзапин (начална доза 1,25 mg), а при изключителни обстоятелства и ако наистина е необходимо, и интравенозно.

Автори:

Esteve Arríen, Ainhoa. Специалист гериатър. Отделение по гериатрия, Университетска болница „Infanta Leonor“, Мадрид.  

Luis Agüera Ortiz. Специалист психиатър. Университетска болница „Doce de Octubre“, Мадрид.  

Sagrario Manzano Palomo. Специалист, невролог. Неврологично отделение,  Университетска болница „Infanta Leonor“, Мадрид. 

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease 2019 (COVID19): The Epidemic and the Challenges. Int J Antimicrob Agents 2020; 55(3): 105-924. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105924

2. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychoroquine and azithromycin as a treatment of COVID 19: results of an open-label non-randomized trial. INt Journal of antimicrobial agents- In press March 2020. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

3. Agüera-Ortiz L, Moriñigo-Dominguez A, Olivera-Pueyo J, Pla-Vidal J, Azanza JR. Documento de la Sociedad Española de Psicogeriatría sobre el uso de antipsicóticos en personas de edad avanzada. Psicogeriatría 2017; 7 (Supl 1): S1-S37

4. Sociedad Española de Psicogeriatría, 2020. Documento de la Sociedad Española de Psicogeriatría sobre el Uso de Antipsicóticos en Personas de Edad Avanzada. Online. Disponible en file:///C:/Users/porti/Downloads/Documento%20SEPG%20antipsicoticos.pdf (última consulta 23.3.2020)

5. Agüera-Ortiz LF. Consenso de la Sociedad Española de Psicogeriatría sobre la depresión en el anciano. 2ª Edición. Barcelona, 2020. ISBN 978-84-09-13470-0

6. Angora-Cañego R, Esquinas-Requena JL, Agüera-Ortiz L. Guía de selección de psicofármacos en el anciano con patología médica concomitante. Psicogeriatría 2012; 4(1): 1-19

7. Khorassani F, Saad M. Intravenous Olanzapine for the Management of Agitation: Review of the Literature. Annals of Pharmacotherapy; 53(8):853-859 DOI: 10.1177/1060028019831634 journals.sagepub.com/home/aop

8. Herramienta online de interacciones medicamentosas de www.drugs.com (Wolters Kluwer Health, American Society of Health-System-Pharmacists, Cerner Multum e IBM-Watson Micromedecs) Disponible en www.drugs_interactions.html

9. University of Liverpool. Interactions with experimental COVID-19 Therapies. Published in www.covid19-druginteractions.org Vestion 20-march 2020 (last update) (última consulta 22.Marzo.2020)

10. Herramienta online de interacciones medicamentosas de Medscape disponible en https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker (última consulta 22.Marzo.2020)

11. Documento del Ministerio de Sanidad Actualización Nº 55.Enfermedad por el Coronavirus (COVID-19) 25.3.2020. Disponible en https://www.mscbs.gob.es/en/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Actualizacion_55_COVID-19.pdf (última consulta 25.Marzo.2020)

12. Hereu P, Vallano A, Uso de antipsicóticos en pacientes con demencia. Revista Española de Geriatría y Gerontología 2011;46(1):50-53 DOI: 10.1016./j.regg.2010.11.003