Клинични проучвания не подкрепят лечението с кортикостероиди при белодробни увреждания вследствие на коронавирус 2019 (COVID-19)

Източник: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30317-2/fulltext?fbclid=IwAR26dzY0MKDEnQ6t3eSn-gTgTgLOuDlZHDTjuGn427WxkIfim6Q20pSfOSM

Преводач: Деница Косева

Разпространението на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (2019-nCoV) е сериозно предизвикателство за лекарите. Клиничното лечение на пациентите тепърва ще бъде разработвано, има малко налични данни, които описват патогенезата на заболяването и все още не съществуват фармакологични терапии с доказан ефект. Кортикостероидите бяха използвани масово при  избухването на епидемиите от тежък остър респираторен синдром (ТОРС)  и близкоизточен респираторен синдром (MERS) и се използват при пациенти с коронавирус в допълнение към лечението им.

Сегашните временни насоки на СЗО обаче за клиничното третиране на респираторни инфекции при коронавирус (публикувани на 28 януари 2020 г.) препоръчват кортикостероидите да не се използват, освен ако няма други индикации, които да го изискват.

Разбирането на доказателствата за вредата или ползата от кортикостероидите при 2019-nCoV е от спешна клинична важност.  Тук обсъждаме клиничните резултати от употребата на кортикостероиди при коронавирус и подобни епидемии (виж таблицата).

Острото възпаление на белия дроб и синдромът на острия респираторен дистрес отчасти са причинени от имунна реакция на пациента. Кортикостероидите потискат възпалението на белите дробове, но подобряват имунния отговор и изчистването на патогена.

При ТОРС, както и при инфлуенца, системното възпаление е свързано с неблагоприятен изход. При ТОРС възпалението се задържа и след изчистването на вируса. Пулмонарната хистология при възпаление при ТОРС и MERS  показва възпаление и дифузно увреждане на алвеола, като един доклад предполага хемофагоцитоза. Теоретично лечението с кортикостероид би трябвало да окаже влияние върху намаляване на белодробното възпаление. В ретроспективно изследване с наблюдение на 309 възрастни, които са били критично болни от MERS, почти половината пациенти (49%) са лекувани с кортикостероиди (доза еквивалентна на средно количество хидрокортизон от 300 мг на ден [т.е. метилпреднизолон 1:5, дексаметазон 1:25, преднизолон 1:4]). Пациентите, които приемат кортикостероиди, по-често се нуждаят от механична вентилация, вазопресори и бъбречно-заместваща терапия. След статистическа корекция на времето до смъртта и индикациите за отклонения авторите стигат до заключението, че прилагането на кортикостероиди не се асоциира с разлика в 90-дневната смъртност (коригирано съотношение на коефициентите 0-8, 95%, Cl 0·5–1·1; p=0·12), но се асоциира с по-бавно изчистване на РНК на вируса от секретите от респираторния тракт (коригиран коефициент на опасност 0·4, 95% CI 0·2–0·7; p=0·0005). Тези оценки за ефекта обаче носят висок риск от грешки заради вероятното наличие на непремерени грешки.

В мета анализ на употребата на кортикостероиди при пациенти с ТОРС само четири проучвания предоставят убедителни данни, като всичките показват данни за вреда. Първото проучване е изследване на случаи на пациенти с ТОРС със (n=15) и без (n=30) психоза, свързана с ТОРС; всички те са приемали кортикостероиди, но тези, които са развили психоза, са приемали по-висока кумулативна доза от тези, които не са я развили (10 975 мг еквивалент на хидрокортизон  6 780 мг; p=0·017). Второто е рандомизирано контролно изследване на 16 пациенти с ТОРС, които не са критично болни; 9 от тях, на които са давани кортикостероиди (4-8 дни [95% CI 4·1–5·5] от началото на треската) имат по-висока виремия през втората и третата седмица след заразяването в сравнение с тези, на които е даван 0·9% физиологичен разтвор. Другите две проучвания съобщават за диабет и аваскуларна некроза като странични усложнения, свързани с лечението с кортикостероиди.

Систематичен преглед и мета анализ от 2019 г. идентифицира 10 обзервационни проучвания на инфлуенца с общо 6 548 пациенти. Изследователите откриват повишена смъртност сред пациенти, които са били лекувани с кортикостероиди (съотношение на риска [RR] 1·75, 95% CI 1·3–2·4; p=0·0002). Освен това дължината на престой в интензивно отделение се увеличава (средна разлика 2·1, 95% CI 1·2–3·1; p<0·0001), както и степента на вторична бактериална или гъбична инфекция (RR 2·0, 95% CI 1·0–3·8; p=0·04).

Кортикостероидите са проучвани и за лечение на дихателен синцитиален вирус (ДСВ) в клинични проучвания сред деца, но няма убедителни доказателства за ползата от тях, затова не се препоръчват. Обзервационно изследване сред 50 възрастни с ДСВ, при което на 33 човека (66%) са давани кортикостероиди, показва нарушена реакция на антителата на 28-я ден при тази група.

При коронавирусна инфекция също възниква животозастрашаващ синдром на остър респираторен дистрес. Обобщавайки доказателствата от проучванията на синдром на остър респираторен дистрес при вирусно увреждане на белите дробове обаче е проблематично, защото тези тестове обикновено включват основно пациенти със синдром на остър респираторен дистрес, причинен от небелодробна или стерилна причина. При преглед на различните начини на лечение на синдром на остър респираторен дистрес, причинен от различни фактори и базиран на 6 проучвания сред общо 574 пациенти, се установява, че няма достатъчно доказателства, въз основа на които да се препоръчват кортикостероиди.

В 7 случая, включени в доклад от 29 януари 2020 г., е докладван септичен шок (5%) сред 140 пациенти с коронавирус. Кортикостероидите масово се прилагат при септичен шок, въпреки че ефектът от тях не е сигурен. Повечето пациенти в проучвания на септичния шок имат бактериална инфекция, която води до вазоплегия и миокардиална недостатъчност. В тази група е възможно да има полза от стероидно лечение при тежък шок. Но често шокът при тежка хипоксемична респираторна недостатъчност е следствие от повишено интраторакално налягане (по време на инвазивна вентилация), което възпрепятства сърдечното запълване, а не от вазоплегия. В този контекст лечението със стероиди вероятно няма да помогне.

Не съществуват клинични данни, които да показват, че лечението с кортикостероиди помага при респираторна инфекция вследствие на ДСВ, инфлуенца, ТОРС или MERS. Наличните обзервационни данни показват повишена смъртност и повишени нива на възпаление при инфлуенца, нарушено изчистване на ТОРС и MERS и усложнения от терапията с кортикостероиди у оцелелите пациенти. Ако го има, ефектът от стероидите върху смъртността сред пациентите със септичен шок е малък и вероятно не може да се съотнесе към шока вследствие на коронавирус.

Като цяло няма причина да се очаква, че пациенти с коронавирусна инфекция ще се повлияят добре от кортикостероиди. Напротив, подобно лечение е по-вероятно да им навреди. Заключението ни е, че лечението с кортикостероиди не трябва да се използва при пациенти с коронавирус, който е причинил нараняване на белите дробове или шок, извън клинични проучвания.

Таблица: Обобщение на клиничните доказателства до момента

  Следствия от терапията с кортикостероиди Коментар
MERS Забавено изчистване на РНА на вируса от респираторния тракт Коригирано съотношение на риск 0·4 (95% CI 0·2–0·7)
ТОРС Забавено изчистване на РНА на вируса от кръвта Значителна разлика, но ефектът не е количествено определен
ТОРС Усложнение: психоза Асоциира се с по-висока кумулативна доза от 10 975 mg спрямо 6780 mg хидрокортизонов еквивалент
ТОРС Усложнение: диабет 33 (35%) от 95 пациенти, лекувани с кортикостероиди, развиват провокиран от тях диабет
ТОРС Усложнение: аваскуларна некроза сред оцелелите При 40 пациенти, които оцеляват след лечение с кортикостероиди, 12 (30%) имат аваскуларна некроза, а 30 (75%) имат остеопороза
Инфлуенца Повишена смъртност Коефициент на риск от смъртност 1·75 (95% CI 1·3–2·4) при мета анализ на 6548 пациенти от 10 проучвания
ДСВ Няма клинични ползи сред деца Няма ефект при най-голямото рандомизирано контролирано проучване сред 600 деца, от които 305 (51%) са лекувани с кортикостероиди

ЛИТЕРАТУРА

1.Stockman LJ, Bellamy R, Garner P: SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3: e343

2.Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F et al.: Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome.

3.Huang C, Wang Y, Li X et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; (published online Jan 24.) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

4.WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. World Health Organization, GenevaJan 28, 2020 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

5.Lee N Allen Chan KC Hui DS et al.: Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004; 31: 304-309

6.Lee DTS Wing YK Leung HCM et al.: Factors associated with psychosis among patients with severe acute respiratory syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1247-1249

7.Xiao JZ, Ma L, Gao J et al.: Glucocorticoid-induced diabetes in severe acute respiratory syndrome: the impact of high dosage and duration of methylprednisolone therapy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2004; 43 (in Chinese).: 179-182

8.Li YM, Wang SX, Gao HS et al.: Factors of avascular necrosis of femoral head and osteoporosis in SARS patients’ convalescence. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004; 84 (in Chinese).: 1348-1353

9.Ni Y-N Chen G Sun J Liang B-M Liang Z-A: The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019; 23: 99

10.McGee S, Hirschmann J: Use of corticosteroids in treating infectious diseases. Arch Intern Med. 2008; 168: 1034-1046

11.Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P et al.: A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N Engl J Med. 2007; 357: 331-339

12.Tang NL-S, Chan PK-S, Wong C-K et al.: Early enhanced expression of interferon-inducible protein-10 (CXCL-10) and other chemokines predicts adverse outcome in severe acute respiratory syndrome. Clin Chem. 2005; 51: 2333-2340

13.Peiris JSM, Chu CM, Cheng VCC et al.: Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361: 1767-1772

14.Beijing Group of National Research Project for SARS: Dynamic changes in blood cytokine levels as clinical indicators in severe acute respiratory syndrome. Chin Med J (Engl). 2003; 116: 1283-1287

15.Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG et al.: Middle East respiratory syndrome. N Engl J Med. 2017; 376: 584-594

16.Nicholls JM, Poon LLM, Lee KC et al.: Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003; 361: 1773-1778

17.Lee FE-H, Walsh EE, Falsey AR: The effect of steroid use in hospitalized adults with respiratory syncytial virus-related illness. Chest. 2011; 140: 1155-1161

18.Chen N, Zhou M, Dong X et al.: Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; (published online Jan 30.) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

19.Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE: Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967; 2: 319-323

20.Lewis SR, Pritchard MW, Thomas CM, Smith AF: Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 7CD004477

21.Venkatesh B, Finfer S, Cohen J et al.: Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018; 378: 797-808

22.Annane D, Renault A, Brun-Buisson C et al.: Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018; 378: 809-818

23.Fougères E, Teboul J-L, Richard C, Osman D, Chemla D, Monnet X: Hemodynamic impact of a positive end-expiratory pressure setting in acute respiratory distress syndrome: importance of the volume status. Crit Care Med. 2010; 38: 802-807