Взаимовръзка между лечение с хидроксихлорохин или азитромицин със болнична смъртност при пациенти с COVID-19 в щата Ню Йорк

Източник: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766117?fbclid=IwAR0jD8hAEMCxXCJC702SopjjZh6DNbodWGpf6M3uiYDh7NfE3pLiLGiI0R0

Превод: Боряна Маринкова

Eli S. Rosenberg, PhD1Elizabeth M. Dufort, MD2Tomoko Udo, PhD1; et alLarissa A. Wilberschied, MS2Jessica Kumar, DO2James Tesoriero, PhD2Patti Weinberg, PA3James Kirkwood, MPH2Alison Muse, MPH2Jack DeHovitz, MD3,4Debra S. Blog, MD2Brad Hutton, MPH2David R. Holtgrave, PhD1Howard A. Zucker, MD2
JAMA. Онлайн публикация на 11 май 2020.
doi:10.1001/jama.2020.8630

Акценти

Въпрос  Съществува ли връзка  между употребата на хидроксихлорохин, със или без приложение на азитромицин, сред пациентите с коронавирусна болест 2019 (COVID-19) и болничната смъртност?

Резултат  В ретроспективно кохортно проучване на 1438 пациенти, хоспитализирани в щата Ню Йорк, без сравнение с лечение с друго лекарство, коригираното съотношение на риска за болнична смъртност при лечение с  монотерапия от хидроксихлорохин е 1,08, а за монотерапия с азитромицин е 0,56, а за комбинираното приложение на хидроксихлорохин и азитромицин е 1,35. Нито едно от тези съотношения на риск не е статистически значимо.

Значение  Сред пациентите, хоспитализирани с COVID-19, лечението с хидроксихлорохин, азитромицин или двойна терапия, не е свързано със значително по-ниска болнична смъртност.

Резюме

Значимост  Хидроксихлорохинът, със или без азитромицин, се счита за възможно терапевтично средство при пациенти с коронавирусна болест 2019 (COVID-19). Съществуват обаче ограничени данни за ефикасността и свързаните с тях нежелани събития.

Цел  Да се опише връзката между употребата на хидроксихлорохин, със или без азитромицин и клиничните резултати сред хоспитализираните болни с диагноза COVID-19.

Дизайн, лечебни заведения и пациенти  Ретроспективно многоцентрово кохортно проучване на пациенти от случайна извадка от всички приети, пациенти с лабораторно потвърден COVID-19 в 25 болници, което представлява 88,2% от пациентите със COVID-19 в метрополията на Ню Йорк. Допустимите за включване пациенти са хоспитализирани за най-малко 24 часа между 15 и 28 март 2020 г. Лекарствената терапия, предшестващите състояния, клиничните индикации за прием, резултатите и нежеланите събития са събрани от медицинската документация. Датата на окончателното проследяване е 24 април 2020 г..

Проучвани лекарствени средства  Приложение както на хидроксихлорохин, така и на азитромицин, само на хидроксихлорохин, самостоятелно на азитромицин или нито едно от тях.

Основни резултати и индикатори  Първичен резултат беше болничната смъртност. Вторични резултати са сърдечен арест и нарушения в електрокардиограмата (аритмия или удължаване на QT).

Резултати  Сред 1438 хоспитализирани пациенти с диагноза COVID-19 (858 [59,7%] мъжe, средна възраст, 63 години), тези, които получават хидроксихлорохин, азитромицин или и двете, са по-вероятни от тези, които не получават нито едно лекарство, да са с диабет, честота на дишане> 22 / мин, необичайни находки в образите на гръдния кош, O2 сатурация по-ниска от 90% и аспартат аминотрансфераза по-високаа от 40 U / L. Общата болнична смъртност е 20,3% (95% ИИ, 18,2% -22,4%). Вероятността от смърт за пациенти на терапия с хидроксихлорохин + азитромицин, е 189/735 (25,7% [95% CI, 22,3% -28,9%]), на монотерапия с хидроксихлорохин, 54/271 (19,9% [95% CI, 15,2% -24,7%]) ), на монотерапия с азитромицин, 21/211 (10,0% [95% CI, 5,9% -14,0%]), а с прием на нито едно лекарство, 28/221 (12,7% [95% CI, 8,3% -17,1%]). В коригираните модели на пропорционален риск на Кокс, в сравнение с пациенти, които не получават нито едно лекарство, няма значими разлики в смъртността при пациенти на хидроксихлорохин + азитромицин (HR, 1,35 [95% CI, 0,76-2,40]), само хидроксихлорохин (HR, 1,08 [95 % CI, 0.63-1.85]) или самостоятелно азитромицин (HR, 0.56 [95% CI, 0.26-1.21]). В логистичните модели, в сравнение на пациенти на терапия с нито едно лекарствено сърдечният арест е значително по-вероятно събиотие при пациенти с терапия хидроксихлорохин + азитромицин (коригирано ИЛИ, 2.13 [95% CI, 1.12-4.05]), но не при монотерапия с хидроксихлорохин (коригирано ИЛИ, 1.91 [95% CI, 0.96-3.81]) или самостоятелно приложение на азитромицин (коригирано ИЛИ, 0.64 [95% CI, 0.27-1.56]),. В коригираните логистични регресионни модели няма значителни различия в относителната вероятност за анормални резултати на електрокардиограма.

Изводи и съответствие  Сред пациентите, хоспитализирани с COVID-19 в метрополията на Ню Йорк, лечението с хидроксихлорохин, азитромицин или и двете, в сравнение с нито едното лечение, не е свързано значимо с различия в болничната смъртност. Тълкуването на тези констатации обаче може да бъде ограничено от обзервационния дизайн.

Въведение

Новата коронавирусна болест 2019 (COVID-19) доведе до смъртта на повече от 248000 души по целия свят към 4 май 2020 г.1,2 В САЩ щатът Ню Йорк е с най-голяма тежест от заболеваемост и и смъртност.3 Към 4 май 2020 г. в Ню Йорк са установени повече от 318000 положителни случая, а повече от 19400 души са починали.4

В момента се провеждат изследвания за идентифициране на ваксини и терапевтични средства за COVID-19, включително репозициониране на лекарства. Въз основа на доказателства от in vitro проучвания за потискане на активността на тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и други коронавирусни щамове, се увеличи интересът към употребата на хидроксихлорохин и хлорохин с възможното добавяне на азитромицин за лечение на COVID-19.59 Проучванията обаче са ограничени от оценяваните резултати, краткото проследяване, изключване на пациенти, които продължават да бъдат хоспитализирани, малък размер на извадката и видове изследвани пациенти. Малко проучвания са оценили нежеланите събития, потенциално свързани с употребата на хидроксихлорохин или хлорохин и азитромицин при пациенти с COVID-19, включително електрофизиологични сърдечни състояния при удължаване на QT и аритмия.1013 Въз основа на наличните доказателства Американската агенция по храните и лекарствата разреши спешната употреба на стратегическия национален резерв от хидроксихлорохин и хлорохин за хоспитализирани пациенти, когатоне са били налични или не са били възможни клиничните им изпитвания.14

Въпреки че рандомизираните двойно-слепи клинични изпитвания са оптималният дизайн на проучването, предвид спешната необходимост да се отговори на пандемията COVID-19 в Ню Йорк, беше проведено обзервационно проучване за оценка на клиничните резултати и нежеланите ефекти, свързани с хидроксихлорохин и терапии с азитромицин за COVID- 19. Това многоцентрово ретроспективно кохортно проучване използва данни от Държавната здравна информационна мрежа за Ню Йорк (SHIN-NY), мрежата за обмен на информация за общественото здравеопазване, която свързва болниците в щата Ню Йорк, допълнени от прегледи на медицински записи от обучени абстрактори на диаграми. Целта беше да се разбере предписването на модели на хидроксихлорохин и азитромицин при хоспитализирани пациенти със COVID-19 и връзката на тези лекарства със смъртността и възможните нежелани събития.

Методи

Извадка на проучването

Това проучване получи освободен статут от институционалния съвет за преглед на Министерството на здравеопазването на Ню Йорк като вторичен анализ на идентифицируеми данни, първоначално събрани за непроучени цели.

Анализирахме произволна извадка от болнични пациенти с лабораторно потвърден COVID-19, приети в болници в метрополията на Ню Йорк (Ню Йорк) между 15 и 28 март 2020 г., през което време се наблюдаваше бързо нарастване на хоспитализациите на COVID-19. По това време регионът съставлява 88,3% от случаите на COVID-19 в щата Ню Йорк.4 Този 2-седмичен период на извадка беше избран, за да се осигури достатъчен брой пациенти, чийто статус на изписване/леталитет е определен (жив или починал), за да се осигури достатъчно време за проследяване на пациентите, които все още са хоспитализирани, и да се даде възможност за сравнително балансиран размер на извадката между лечението ( хидроксихлорохин с или без азитромицин) и групи за сравнение (без хидроксихлорохин).

Електронната лабораторна документация на Министерството на здравеопазването на Ню Йорк за всички съобщени случаи на COVID-19 е съпоставена с данните SHIN-NY, за да се създаде списък на всички пациенти с лабораторно потвърден COVID-19, приети през периода на вземане на проби в болници в Ню Йорк, Насау Окръг, окръг Съфолк и всички болници, с изключение на една в Уестчестър. От този набор от данни ние установихме рамка за създаване на извадка от всички пациенти в 25 болници (88,2% от пациентите в региона) с голям обем пациенти с COVID-19, дефинирани като най-малко 45 зауствания през периода на вземане на проби.

Пациентите се подбират чрез случайно вземане на проби в болницата и записите им се изискват от всяка болница, като се изискват допълнителни документи, които да позволят отстраняването поради невалидни и забавени досиеа. Тъй като не са налични пълни досиета от болниците до изписването или смъртта на пациентите, кохортата е събрана чрез 2 записа на 1 и 16 април, тъй като пациентите са били изписани или са починали. Данните за останалите 11% от пациентите, които все още са били хоспитализирани към 12 април, са извлечени чрез портали за пациенти на 2-те квалифицирани лица на SHIN-NY (Фигура 1).

Записите бяха извадени между 9 и 27 април от обучен екип от 12 медицински сестри и 6 епидемиолози, под наблюдение на лекар, в стандартизирана цифрова форма, базирана на модифициран център за контрол на заболяванията (CDC) COVID-19, абстракция и преминаха ежедневни проверки за контрол на качеството (Допълнение 1).15 Following exclusion for reasons including discharge within 24 hours and chart too incomplete for review (Figure 1), a final sample of 1438 was obtained.

Беше събрана информация за диагнозата COVID-19, демографските показания на пациента, съпътстващите медицински състояния, данни за жизнените показатели и резултатите от лабораторните изследвания в рамките на 24 часа след приемането и резултатите от образното изследване на гръдния кош, за да се опише кохортата. За да се проучи дали пациентите от дадено расово или етническо малцинство са с по-ниска вероятност да получават терапия от хидроксихлорохин и / или азитромицин, расата и етническата принадлежност се измерват по следния начин. Където е налично в медицинската карта на пациента, расата е категоризирана като бяла, черна, азиатска / тихоокеанска, американски индианец / местен жител на Аляска, многорасова, не е посочена или не е документирана (т.е. липсва). Етническата принадлежност е кодирана отделно като или испанска / латиноамериканска, неиспанска / латиноамериканска, или неизвестна. От 540 пациенти, при които информацията за расова / етническа принадлежност липсва в записите, 462 са с допълнена информация за расова / етническа принадлежност, тъй като е била налична в данните на SHIN-NY. След това пациентите са класифицирани в следните взаимноизключващи се категории на расова и етническа принадлежност за окончателните анализи: неиспански бял, неиспански чернокож, испански или друг (азиатски / тихоокеански, американски индианец / местен жител на Аляска, многорасов и не е посочено). Расовата или етническата принадлежност на 78 (5.4%) пациенти е неизвестна и в техните диаграми или данните на SHIN-NY тази информация оставаа липсваща.

Разпределение

Пациентите бяха категоризирани в 4 терапевтични групи въз основа на получаването в рамките на целия перид на хоспитализация: (1) хидроксихлорохин с азитромицин, (2) хидроксихлорохин без азитромицин (самостоятелно хидроксихлорохин), (3) самостоятелно азитромицин и (4) нито лекарство, определено котато няма запис в протокола нито на хидроксихлорохин, нито на азитромицин; други лекарства може да са отпуснати и те са абстрахирани (Допълнение 1). Събират се данни за дозировка, метод и време на приложение на хидроксихлорохин и азитромицин. Първоначално хлорохинът е бил планиран за изследване, но първите 573 записи показват ограничена употреба (n = 9, 1.6%); пациентите, получаващи хлорохин, впоследствие са изключени от анализа на данните.

Резултати

Основният резултат е болничната смъртност с допълнителни вторични резултати като сърдечен арест и анормални електрокардиографски (ЕКГ) находки (дефинирани като аритмия или удължена QT фракция). Причините за смъртта са кодирани от изследващ лекар (J.K.) от полета с отворен текст и Международната статистическа класификация на болестите и свързаните с тях здравословни проблеми, Десета ревизия (МКБ-10). Изследваните нежелани събития са клинични доказателства по всяко време в рамките на хоспитализацията като сърдечен арест или необичайни ЕКГ констатации (удължаване на QT, други аритмии), диария и хипогликемия.

Размер на извадката

Определен е първоначалният размер на целевата извадка от 1500, като се предполага, че съотношението 3: 2 на употребата на хидроксихлорохин спрямо нито едно лекарство, както беше наблюдавано сред първите 573 получени записи, предварително наблюдавани оценки на смъртността, и α = .05.16 Оценено е, че размерът на извадката е с 90% сила за откриване на значителна употреба на хидроксихлорохин спрямо коефициент на риск от смърт без допълнителен риск (HR) от 0,65, като се предполага 19% смъртност сред тези, които не са на хидроксихлорохин, и 95% сила за HR от 0,50, когато смъртността е 10%. За нежелани събития с 10% разпространение сред тези, които не са на терапия с хидроксихлорохин, силата е 82% при употреба на хидроксихлорохин спрямо риск (RR) от 1,5, а за събития с 5% разпространение има 95% сила за откриване на RR от 2.

Статистичекси анализ

Разпределението на терапевтичните групи, включително дозата и времето е обобщено. Бивариатните връзки между терапевтична група и измерените характеристики на пациента са описани и оценени с χ2 тестове за категорични променливи и тест на Kruskal-Wallis за непрекъснати променливи. Също така оценихме болничните резултати и нежеланите събития и техните връзки с характеристиките на пациента.

Моделът на пропорционалните рискове на Кокс беше пригоден към времето на настъпване на смъртта, като контролираше групата на лечение и потенциалните разсейващи фактори (възраст ≥65 години, пол, болница, диабет, хронична белодробна болест, сърдечно-съдови заболявания [CVD, включително хипертония, коронарна болест, застойна сърдечна недостатъчност) ], честота на дишане> 22 / мин, кислородна сатурация <90%, абнормални находки за в образните изследвания на гръдния кош, аспартат аминотрансфераза [AST]> 40 U / L и повишени нива на креатинин) въз основа на априорна правдоподобност, документирани асоциации със смърт или прилагане на хидроксихлорохин в предишни проучвания, двувариантни асоциации към настоящия момент, изключващи колинеарността чрез използване на индекси на състоянието и липса на по-малко от 10%.8,1720

Отчетохме клъстери в болницата, използвайки стабилен двоен оценител, с 2 анализа на чувствителността, с контрол чрез стратификация и случайни ефекти.21 Сравненията са оценени за всяка група лекарства срещу нито едно лекарство, и само за хидроксихлорохин спрямо азитромицин, с асоциации, обобщени с коригиран HR и директно коригирани (т.е. средно за всички наблюдавани модели на ковариант на пациента) криви на преживяемост. Приема се пропорционалното предположение за риск за ковариатите и се  използват претеглени остатъци от Шенфелд. Извършен е трети анализ на чувствителността, който разглежда лечението като зависимо от времето, като допринася за предварително лечение на човек за нито една група лекарства. Приемът в отделението за интензивно лечение (ICU) и започването на апаратна вентилация и лечение често се осъществяват бързо след приемане в болница. Това предотвратява значими анализи на времето за събития на инцидент в приемането или включването на апаратна вентилацията в интензивно отделение и ние съсредоточихме анализите за ефективност върху болничната смърт.

Двете първични нежелани събития – сърдечен арест и необичайни ЕКГ констатации, бяха изследвани с обобщени оценъчни модели на логистична регресия, контролиращи същите променливи като в модела на смъртността. Многократните мерки в болницата се отчитат като се използва заменяема корелационна структура и със стабилна оценка на дисперсията.

За да разберем потенциала на неизмерен разсейващ фактор да направи очевидните значими съотношения на показателите над 1,0 да бъдат незначителни, когато коригираните са статистически значими, изчислихме стойността на E за долната граница на доверителния интервал.22

Анализ на чувствителност стратифицира всички модели на крайната точка при получаване на механична вентилация. Моделите използваха подход за цялостен анализ на случая. Анализите бяха завършени във версия 9.4 на SAS.

Значимостта беше оценена при α = .05 и всички тестове бяха двустранни. Поради потенциала за грешка от тип I поради множество сравнения, изводите за анализи на вторични крайни точки трябва да се тълкуват като проучвателни.

Резултати

От извадка от 7914 пациенти с COVID-19, приети в болници в Ню Йорк през периода 15 до 28 март, общо 2362 записа са избрани на случаен принцип, а 1438 бяха включени в анализите (фигура 1). Датата на окончателното проследяване е 24 април 2020 г. От тези пациенти 735 (51,1%) са получавали хидроксихлорохин + азитромицин, 271 (18,8%) са получавали самостоятелно хидроксихлорохин, 211 (14,7%) са получавали самостоятелно азитромицин и 221 (15,4%) ) не са били на нито едно лекарство.

Хидроксихлорохинът се започва при средна стойност от 1 ден (Q1-Q3, 1-2) след приемане и азитромицин се дава при средна стойност от 0 дни (Q1-Q3, 0-1). Допълнителна информация за дозирането и прилагането се съдържа в Таблица 1 в Допълнение 2. Деветнадесет пациенти са на лекарства преди приема, включително 12 души, при които е започнато приложение на лекарството в деня преди това, и други 3 са започнали употребата на лекарства 2 дни преди приемането. Пациентите на нито едно лекарство също са били няколко други абстрахирани лекарства; най-често срещаните са аспирин (38/192 [19,8%]) и лизиноприл (13/193 [6,7%]) (Таблица 2 в Допълнение 2).

Пациентите, получаващи едно или друго лекарство, са по-често (спрямо тези на нито едно лекарство) мъже (таблица 1). Пациентите с афроамерикански или испаноговорящ произход е по-вероятно да получават хидроксихлорохин и / или азитромицин. Средната възраст на пациентите е била сходна в 4-те групи (хидроксихлорохин + азитромицин, 61,4 години; самостоятелно хидроксихлорохин, 65,5 години; самостоятелно азитромицин, 62,5 години; нито едно лекарство, 64,0 години [P = .35]). Шест от 25 (24.0%) деца са били или на хидроксихлорохин, или на азитромицин. Пациентите, получаващи само хидроксихлорохин + азитромицин и хидроксихлорохин, са по-склонни да страдат от затлъстяване и диабет, отколкото тези в групите, получаващи самостоятелно азитромицин и нито едно лекарство. Пациентите, получаващи само хидроксихлорохин, са имали най-високите нива на хронично белодробно заболяване (25,1%) и сърдечно-съдови състояния (36.5%).

Както е посочено чрез респираторни индикатори (образни изследвания на гръдния кош, честота на дишане, О2 сатурация) и чернодробни (AST, аланин аминотрансфераза) през първите 24 часа, пациентите в лечебните групи, по-специално на хидроксихлорохин + азитромицин, показаха, че имат по-тежко клинично заболяване, отколкото групта без лекарства. Деветдесет и пет процента от групата на хидроксихлорохин + азитромицин са имали абнормални находки в гръдния кош (топ 3: непрозрачност тип матово стъкло [63,0%], белодробен инфилтрат [23,8%] и бронхопневмония / пневмония [20,7%]). Не са наблюдавани разлики във времето на поставянето на диагнозата COVID-19; само 13,9% (193/1384) от пациентите са диагностицирани преди приема (медиана, 2 дни преди това)).

Бивариатен анализ на характеристиките на пациента и 3те  резултата (смъртност, сърдечен арест и необичайни ЕКГ констатации) установи, че възраст от 65 години или повече; история на онкологично заболяване, бъбречни заболявания, сърдечно-съдови състояния и диабет; абнормални находки в гръдния кош на образни изследвания; сатурация под 90%; ниско кръвно налягане; повишени нива на креатинин; и повишената AST бяха значително свързани в резултатите (Таблици 3, 4 и 5 в Допълнение 2).

Резултатите от болницата за лечението са представени в Таблица 2, като се отбелязва, че 45 (3,1%) пациенти все още са хоспитализирани в момента на изготвяне на окончателния анализ. Пациентите, получаващи хидроксихлорохин + азитромицин (30,7%) и хидроксихлорохин самостоятелно (19,2%), имат по-високи нива на прием на ICU в сравнение с тези, приемащи самостоятелно азитромицин (10,9%) и нито едно лекарство (12,2%), въпреки че 56,1% от пациентите от всички групи са преведени за интензивно лечение в рамките на 1 ден от приемането. По същия начин, повече пациенти, приемащи хидроксихлорохин + азитромицин (27,1%) и хидроксихлорохин самостоятелно (18,8%), отколкото тези, които приемат само азитромицин (6,2%) и нито едно лекарство (8,1%), не са били на механична вентилация. Сред пациентите, подложени на апаратна вентилация и получаващи хидроксихлорохин + азитромицин, хидроксихлорохин самостоятелно или самостоятелно азитромицин, 49,6% са били вентилирани преди или едновременно със започването на тези терапии.

Първичен резултат

Общата болнична смъртност е била 20,3% (95% ИИ, 18,2% -22,4%). В нерегламентирани анализи се наблюдават значителни разлики в болничната смърт при хидроксихлорохин + азитромицин (n = 189, 25,7% [95% CI, 22,3% -28,9%]), само хидроксихлорохин (n = 54, 19,9% [95% CI, 15.2% -24.7%]), само азитромицин (n = 21, 10.0% [95% CI, 5.9% -14.0%]) и нито едно лекарство (n = 28, 12.7% [95% CI, 8.3% -17.1%]) групи (P <.001). Подобни модели са наблюдавани при смъртност дневно на пациенти като цяло и след започване на третиране с лекарството (Таблица 2).

При първичния анализ, след корекция за демографски показатели, специфични болнични условия, съществуващи условия и тежест на заболяването, не са открити значителни различия в смъртността между пациенти, получаващи хидроксихлорохин + азитромицин (коригиран HR, 1,35 [95% CI, 0,76-2,40]), хидроксихлорохин самостоятелно (коригирана HR, 1,08 [95% CI, 0,63-1,85]) или самостоятелно азитромицин (коригиран HR, 0,56 [95% CI, 0,26-1,21]), в сравнение с нито едно лекарство (Таблица 3) (при целия анализ променливата пълнота беше 86%).

От този модел изчислената директно коригирана смъртност на 21 дни е 22,5% (95% CI, 19,7% -25,1%) с хидроксихлорохин + азитромицин, 18,9% (95% CI, 14,3% -23,2%) само с хидроксихлорохин, 10,9% (95% CI, 5.8% -15.6%) само с азитромицин и 17.8% (95% CI, 11.1% -23.9%) без нито едно лекарство (Фигура 2). Не е установена значителна разлика в смъртността между хидроксихлорохин самостоятелно и само азитромицин (коригирана HR, 1.92 [95% CI, 0.99-3.74]). Резултатите бяха сходни при 3-те алтернативни модела на Cox (e-Таблица 6 в Допълнение 2).

Вторични резултати

Във всички групи най-често съобщаваните нежелани резултати са били необичайни ЕКГ констатации, по-специално аритмия (Таблица 4). Необичайните ЕКГ резултати са по-чести при пациенти, получаващи само хидроксихлорохин + азитромицин и хидроксихлорохин, както като цяло, така и сред тези със запис на ЕКГ скрининг. Въпреки това, в логистичните регресионни модели на необичайни ЕКГ констатации, няма значими разлики между групите, неполучаващи лекарство и всяка от групите хидроксихлорохин + азитромицин и хидроксихлорохин самостоятелно.

По-голяма част от пациентите, получаващи хидроксихлорохин + азитромицин, са претърпели сърдечен арест (15,5%) и необичайни ЕКГ констатации (27,1%), както и тези в групата само с хидроксихлорохин (13,7% и 27,3), в сравнение с само азитромицин (6,2% и Съответно 16,1%) и нито едно лекарство (6,8% и 14,0%, съответно). При коригирани модели с тези, които не получават нито едно лекарство за сравнение, сърдечният арест е по-вероятен при пациенти, получаващи хидроксихлорохин + азитромицин (коригирано ИЛИ, 2.13 [95% CI, 1.12-4.05]; E-стойност = 1.31), но не и само хидроксихлорохин (коригиран ИЛИ 1.91 [95% CI, 0.96-3.81]) и самостоятелно азитромицин (коригиран OR, 0.64 [95% CI, 0.27-1.56]), а също и при пациенти, приемащи самостоятелно хидроксихлорохин срещу азитромицин (коригиран ИЛИ, 2.97 [95% CI, 1,56-5,64]; E-стойност = 1,81).

При моделите за всеки резултат, стратифициран при получаване на механична вентилация, не всички асоциации са значими, с изключение на спиране на сърцето сред пациенти, получаващи самостоятелно хидроксихлорохин срещу азитромицин, сред пациенти, които не са получили механична вентилация (коригирана ИЛИ, 3,01 [95% CI , 1,07-8,51]; E-стойност = 1,22) (еТаблица 7 в Допълнение 2).

Дискусия

В това проучване, по време на бързо увеличаващата се хоспитализация за COVID-19, 70% от пациентите са получавали хидроксихлорохин самостоятелно или с азитромицин. Пациентите, които са получавали хидроксихлорохин с или без азитромицин, (в сравнение с пациентите, които не получават нито едно лекарство), са мъже, имат предварително съществуващи медицински състояния и имат нарушена респираторна или чернодробна функция. Няма значителни разлики в болничната смъртност между пациенти, които са получавали хидроксихлорохин със или без азитромицин, и пациенти, които не са приемали нито едно лекарство.

Липсата на наблюдавана полза от хидроксихлорохин, свързана с болничната смъртност, след коригиране на съществуващо заболяване и тежест на заболяването при постъпване, е в съответствие с наскоро съобщени данни от други наблюдения.17,23,24

Доколкото ни е известно, това проучване е най-големият доклад за нежеланите ефекти на хидроксихлорохина сред пациентите със COVID-19. Сърдечният арест е по-чест при пациенти, които са получавали хидроксихлорохин с азитромицин, в сравнение с пациенти, които не са приемали нито едно лекарство, дори и след корекция. Това е в контекста на сходни нива на съществуваща коронарна болест и хипертония, въпреки че пациентите, получаващи хидроксихлорохин със или без азитромицин, като цяло бяха по-болни при презентацията.25,26 Повишената бдителност на клиничния лекар за аритмии сред пациенти, получаващи хидроксихлорохин, може да доведе до отклонение при откриване поради по-честото изпълнение на ЕКГ. Като се има предвид по-ниската асоциация за аритмии, отколкото сърдечен арест, това може да не е съществен източник на грешки. В групата пациенти, които не получават механична вентилация, рискът от спиране на сърцето остава статистически значително повишен само за хидроксихлорохин в сравнение само с азитромицин, което предполага, че този риск не е медииран от механична вентилация.

Резултатите от това проучване потвърждават и това, което са показали други изследвания за естествената история на инфекцията с COVID-19 в САЩ: лошите болнични резултати са свързани с мъжкия пол; съществуващи състояния като хипертония, затлъстяване и диабет; и представяне на открития като повишени чернодробни ензими и нарушена функция на бъбреците.18,27,28 Тези констатации са сравними с други серийни  и системни случаи на пациенти с COVID-19 в Ню Йорк,18,27 но ковнструкцията, която е включена в извадката сред 25 болници, представляващи 88,2% от хоспитализираните пациенти в региона, осигурява допълнителна обобщаемост, като се има предвид потенциалната разнородност на болничните популации, протоколи и резултати. В това проучване няма доказателства, че на чернокожи или латиноси се предписват тези лекарства с по-ниска честота от белите пациенти, което е уместно предвид разликите в нивото на популацията при смъртността от COVID-19, съобщени по-рано по раса и етническа принадлежност.29 Извадката вероятно включва малка част от пациенти от предишни проучвания, при които се припокриват периоди на наблюдение и болници; Въпреки това, данни за хидроксихлорохин и азитромицин и свързаните с тях резултати не са публикувани по-рано.18,27

Силните страни на това проучване включват голяма, произволна извадка от 25 столични болници в Ню Йорк. Пробата е взета в началото на епидемията, за да се включат пациенти с дълъг, сложен и продължаващ болничен престой.

Ограничения

Това проучване има няколко ограничения. Първо, при вземане на проби от първите хоспитализации, евентуално повторно приемане в други лечебни заведения не може да бъде отчетено. Второ, смъртността е била ограничена до болнична смърт и се счита, че пациентите, които са изписани, все още са живи през периода на изследването. Трето, някои потенциални конфузори като възпалителни маркери, свързани с тежестта на COVID-19 в предишни проучвания, не са често измервани и следователно не са достъпни за моделиране.18 Четвърто, бързината, с която пациентите са влезли в отделението за интензивно лечение и са подложени на механична вентилация, често едновременно със започване на хидроксихлорохин и азитромицин, правят тези резултати неподходящи за анализи на ефикасността. На пето място, нежеланите събития се приемат като настъпили във всеки момент по време на хоспитализация, потенциално преди започване на лекарството, въпреки че и двата медикамента са започнали средно в рамките на 1 ден от приемането; бъдещите проучвания трябва да изследват настъпването на тези събития във връзка с графика за лекарствата. Шесто, вероятно е налице неизмеримо остатъчно смущение поради фактори, които не са включени в анализа. За значимите асоциации на хидроксихлорохин + азитромицин срещу никакво лекарство със сърдечен арест и хидроксихлорохин самостоятелно срещу азитромицин самостоятелно със спиране на сърцето, съответните Е-стойности за долната граница на CI на OR от 1,31 и 1,81 предполагат фактори, умерено свързани с лечението и спиране на сърдечната дейност, може да направи тези асоциации незначителни.22 На седмо място, за подпробата от 211 пациенти, получаващи самостоятелно азитромицин, оценката на HR точката за смъртност е 0,56, но интервалът на достоверност преминава 1,0. Това предполага възможността за истинска защитна асоциация, но може също така да представлява непремерено смущение; може да наложи допълнително проучване. На осмо място, интервалите на достоверност за някои от констатациите са широки, отразявайки ограниченията в обхвата на изследването за някои анализи.

Клиничните изпитвания остават необходими, за да осигурят окончателни причинно-следствени доказателства за ефекта на хидроксихлорохин и азитромицин върху смъртността, като същевременно предоставят възможност за по-фин контрол на тежестта на пациента с изходно ниво и дозата и времето на прилагане на лекарството. Независимо от това, резултатите от настоящото проучване трябва да бъдат разгледани съвместно с последните насоки за лечение на COVID-19 от Националния институт по здравеопазване и инфекциозни болести на Америка, както и с изявлението относно безопасността на употребата на хидроксихлорохин от Американската администрация по храните и лекарствата.3032

Изводи

Сред пациентите, хоспитализирани в метрополията на Ню Йорк с COVID-19, лечението с хидроксихлорохин, азитромицин или и двете, в сравнение с нито едното лечение, не е свързано значително с разликите в болничната смъртност. Тълкуването на тези констатации обаче може да бъде ограничено от обзервационния дизайн.

Информация за статията

Автор за кореспонденция: Eli S. Rosenberg, PhD, Department of Epidemiology and Biostatistics, University at Albany School of Public Health, One University Pl, Room 123, Albany, NY 12203 (erosenberg2@albany.edu).

Публикация онлайн: 11 май 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

Принос на авторите: Dr Rosenberg има пълен достъп до всички данни в проучването и поема отговорност за целостта на данните и точността на анализа на данните.

Концепция и дизайн: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Kirkwood, DeHovitz, Blog, Hutton, Holtgrave, Zucker.

Събиране, анализ и интерпретация на данните: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Blog, Holtgrave.

Автор на ръкописа: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Blog, Holtgrave.

Клиничен преглед на ръкописа с оглед на авторски права: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Hutton, Holtgrave, Zucker.

Статистически анализ: Rosenberg, Udo, Wilberschied, Kumar, Holtgrave.

Получено финансиране от: Dufort, Tesoriero.

Административен, технически и материален принос: Всички автори.

Редактор: Rosenberg, Dufort, Weinberg, Blog, Hutton, Holtgrave.

Конфликт на интереси: Dr Dufort докладва, че съпругата му участва във финансиран изследователски проект на Gilead Foundation-Focus HIV/HCV. Друго не е докладвано.

Допълнителен принос: Авторите изразяват своята признателност на следните участници в този труд, които не са получили заплащане е за своя принос. От IPRO: Wendy Ferguson, DipED, Allison Xiong, PhD, Matthew Roberts, DrPH, Kathleen Terry, PhD, Lois Piper, MBA, както и професионалистите по здравни грижи и анализаторския екип. От University at Albany: Janine Jurkowski, PhD, и Kerianne Engesser, BS. От New York State Department of Health Emerging Infections Program: Jemma Rowlands, MPH, Grant Barney, MPH, Nancy Spina, MPH, Rachel Wester, MPH. From New York State Department of Health Office of Quality and Patient Safety: Meng Wu, PhD, и Deirdre Depew, ME. От New York State Department of Health AIDS Institute: Michelle Cummings, MS. От New York State Department of Health Center for Community Health: Thomas Justin II, BSc. От New York State Department of Health Office of Primary Care and Health Systems Management: Daniel McNamara, BSPharm, and Kimberly Leonard, BSPharm. От Albany College of Pharmacy and Health Sciences: Darren Grabe, PharmD. От New York University Langone Medical Center: Mark Mulligan, MD, Robert Ulrich, MD, и Ellie Carmody, MD. New York State Department of Health и служителите на University at Albany. IPRO employees work under a standing contract with the State of New York to conduct medical record extraction duties and other tasks, and their medical record extraction work was done as part of that standing contract. No grants were awarded for this study to the University at Albany. No funding was provided to New York University Langone Medical Center for the consultation of Drs Mulligan, Ulrich, and Carmody on this study. No funding was provided to Albany College of Pharmacy and Health Sciences for the consultation of Dr Grabe.

Литература

1.Wang  C , Horby  PW , Hayden  FG , Gao  GF .  A novel coronavirus outbreak of global health concern.   Lancet. 2020;395(10223):470-473. doi:10.1016/S0140-6736(20)30185-9PubMedGoogle ScholarCrossref

2. The Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University. COVID-19 dashboard. 2020. Accessed March 24, 2020. https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd402994234 67b48e9ecf6

3. Rosenberg  ES , Dufort  EM , Blog  DS ,  et al.  COVID-19 testing, epidemic features, hospital outcomes, and household prevalence, New York State—March 2020.   Clin Infect Dis. Published online May 8, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa549Google Scholar

4. New York State Department of Health. COVID-19 Tracker. 2020. Accessed May 7, 2020. https://covid19tracker.health.ny.gov/views/NYS-COVID19-Tracker/NYSDOHCOVID-19Tracker-Map?%3Aembed=yes&%3Atoolbar=no&%3Atabs=n

5. Liu  J , Cao  R , Xu  M ,  et al.  Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro.   Cell Discov. 2020;6(1):16. doi:10.1038/s41421-020-0156-0PubMedGoogle ScholarCrossref

6. Yao  X , Ye  F , Zhang  M ,  et al.  In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).   Clin Infect Dis. 2020;ciaa237. doi:10.1093/cid/ciaa237PubMedGoogle Scholar

7. Colson  P , Rolain  JM , Lagier  JC , Brouqui  P , Raoult  D .  Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19.   Int J Antimicrob Agents. 2020;55(4):105932. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105932PubMedGoogle Scholar

8. Gautret  P , Lagier  JC , Parola  P ,  et al.  Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial.   Int J Antimicrob Agents. 2020:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949PubMedGoogle Scholar

9. Chen  Z , Hu  J , Zhang  Z ,  et al Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. Preprint posted April 10, 2020. doi:10.1101/2020.03.22.20040758

10. McGhie  TK , Harvey  P , Su  J , Anderson  N , Tomlinson  G , Touma  Z .  Electrocardiogram abnormalities related to anti-malarials in systemic lupus erythematosus.   Clin Exp Rheumatol. 2018;36(4):545-551.PubMedGoogle Scholar

11. Hung  YM , Wang  YH , Lin  L , Wang  PYP , Chiou  JY , Wei  JC .  Hydroxychloroquine may be associated with reduced risk of coronary artery diseases in patients with rheumatoid arthritis: A nationwide population-based cohort study.   Int J Clin Pract. 2018;72(5):e13095. doi:10.1111/ijcp.13095PubMedGoogle Scholar

12. Chorin  E , Dai  M , Shulman  E ,  et al.  The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin.   Nat Med. Published online April 24, 2020. doi:10.1038/s41591-020-0888-2Google Scholar

13. Borba  MGS , Val  FFA , Sampaio  VS ,  et al  Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial.   JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857
ArticleGoogle Scholar

14. FDA. Fact sheet for health care providers: emergency use authorization (EUA) of hydroxychloroquine sulfate supplied from the strategic national stockpile for treatment of COVID-19 in certain hospitalized patients. Posted April 27, 2020. Accessed May 7, 2020. https://www.fda.gov/media/136537/download

15. Garg  S , Kim  L , Whitaker  M ,  et al.  Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 – COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):458-464. doi:10.15585/mmwr.mm6915e3PubMedGoogle ScholarCrossref

16. CDC COVID-19 Response Team.  Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying health conditions among patients with coronavirus disease 2019 – United States, February 12-March 28, 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(13):382-386. doi:10.15585/mmwr.mm6913e2PubMedGoogle ScholarCrossref

17. Magagnoli  J , Narendran  S , Pereira  F ,  et al Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. medRxiv. Preprint posted April 23, 2020. doi:10.1101/2020.04.16.20065920

18. Goyal  P , Choi  JJ , Pinheiro  LC ,  et al.  Clinical characteristics of Covid-19 in New York City.   N Engl J Med. Published online April 17, 2020. doi:10.1056/NEJMc2010419PubMedGoogle Scholar

19. Petrilli  CM , Jones  SA , Yang  J ,  et al Factors associated with hospitalization and critical illness among 4,103 patients with COVID-19 disease in New York City. medRxiv. Preprint posted April 11, 2020. doi:10.1101/2020.04.08.20057794

20. Davis  CE , Hyde  JE , Bangdiwala  SI , Nelson  JJ . An example of dependencies among variables in a conditional logistic regression. In: Modern Statistical Methods in Chronic Disease Epidemiology. John Wiley & Sons; 1986:140-147.

21. Lin  DY , Wei  LJ .  The Robust inference for the Cox proportional hazards model.   J Am Stat Assoc. 1989;84(408):1074-1078. doi:10.1080/01621459.1989.10478874Google ScholarCrossref

22. VanderWeele  TJ , Ding  P .  Sensitivity analysis in observational research: introducing the E-value.   Ann Intern Med. 2017;167(4):268-274. doi:10.7326/M16-2607PubMedGoogle ScholarCrossref

23. Mahevas  M , Tran V-T, Roumier M, et al. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv. Preprint posted April 14, 2020. doi:10.1101/2020.04.10.20060699

24. Geleris  J , Sun  Y , Platt  J ,  et al.  Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19.   N Engl J Med. Published online May 7, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2012410PubMedGoogle Scholar

25. Gor els  APM , Gijsbers  C , de Vreede-Swagemakers  J , Lousberg  A , Wellens  HJJ .  Out-of-hospital cardiac arrest: the relevance of heart failure.   Eur Heart J. 2003;24(13):1204-1209. doi :10.1016/S0195-668X(03)00191-XPubMedGoogle ScholarCrossref

26. Low  LS , Kern  KB .  Importance of coronary artery disease in sudden cardiac death.   J Am Heart Assoc. 2014;3(5):e001339. doi:10.1161/JAHA.114.001339PubMedGoogle Scholar

27. Richardson  S , Hirsch  JS , Narasimhan  M ,  et al; and the Northwell COVID-19 Research Consortium.  Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area.   JAMA. Published online April 22, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6775
ArticlePubMedGoogle Scholar

28. Zhou  F , Yu  T , Du  R ,  et al.  Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.   Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3PubMedGoogle ScholarCrossref

29. Yancy  CW .  COVID-19 and African Americans.   JAMA. Published online April 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6548
ArticlePubMedGoogle Scholar

30. NIH. COVID-19 treatment guidelines. Accessed April 24, 2020. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/introduction/

31. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Posted April 11, 2020. Accessed April 24, 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

32. FDA Drug Safety Communication. FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. Posted April 24, 2020. Accessed May 8, 2020. https://www.fda.gov/media/137250/download