Инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система в лечението на пациенти с Covid-19

Източник: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr2005760?query=pfw&jwd=000012054788&jspc=#.XoJ-wZ5-D_g.facebook

Превод: Кристина Велкова

Списък на авторите

  • Muthiah Vaduganathan, M.D., M.P.H.,
  • Orly Vardeny, Pharm.D.,
  • Thomas Michel, M.D., Ph.D.,
  • John J.V. McMurray, M.D.,
  • Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D.,
  • and Scott D. Solomon, M.D.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) е елегантна каскада от вазоактивни пептиди, които регулират ключови процеси в човешката физиология. Тежкият остър респираторен коронавирус синдром SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, отговорни за епидемиите от 2002 до 2004 и за пандемията от най-новото коронавирусно заболяване през 2019 (Covid-19), си взаимодействат с РААС чрез ACE2, ензим, който физиологически се противопоставя на активирането на РААС, но също така играе ролята на рецептор за двата SARS вируса1,2. Взаимодействието между SARS вирусите и ACE2 е посочено като фактор за инфекциозността им3,4 и съществуват притеснения относно използването на РААС инхибиторите, които могат да променят ACE2 и относно възможността експресията на ACE2 да е от части да е отговорна за вирулентността на заболяването при настоящата  Covid-195-8 пандемия. Някои медийни и здравни източници призовават за прекратяване на използването на ACE инхибиторите и ангиотензин рецептор блокерите както профилактично така и при подозрения за Covid-19.

Поради тази причината има нужда от ръководство за използване на тези лекарства при пациенти с Covid-19. Искаме да подчертаем, че данните при хората са твърде ограничени, за да подкрепят или отхвърлят тези хипотези и опасения. Говорим за несигурния ефект от РААС блокерите върху нивата и активността на ACE2 при хората и предлагаме алтернативната хипотеза, че ACE2 може да е по-скоро полезен отколкото вреден при пациенти с увреждане на белия дроб. Също така искаме специално да обърнем внимание, че премахването на РААС инхибиторите може да бъде вредно при някои високо рискови пациенти с доказан Covid-19 или със съмнения за такъв.

Covid-19 и възрастни хора с придружаващи заболявания

Първоначалните доклади5-8 привличат вниманието към възможността от повишено кръвно налягане при пациенти с Covid-19. В най-голямото от няколко проучвания в Китай, които бяха издадени по време на пандемията с Covid-19 ( Таблица 1) високото кръвно налягане е най-често срещаното съпътстващо заболяване при 1099 пациенти средно 15%9, все пак този процент е по-нисък отколкото при други вирусни инфекции10 и на база общото население на Китай11,12. За съпътстващи заболявания, включително високо кръвно налягане се съобщава често при пациенти с Covid-19, които са в тежко състояние и са били приети в интензивно отделение, на апаратна вентилация или са починали.

Има съмнения, че медицинското контролиране на съпътстващите заболявания, включително използването на РААС инхибитори, вероятно е причинило наблюдаваните последствия. Тези състояния се проявяват основно при напреднала възраст13, което е и най-силният предсказател за свързана с Covid-19 смърт14. За съжаление досегашните доклади не дават пълни сведения за възрастта или други ключови фактори, които биха помогнали за прогнозиране на риска. При други заболявания съпътстващите заболявания като хипертензията са били ключови за прогнозирането на определящите фактори10 и това изглежда е и случаят при Covid-19.15

Важно е да се отбележи, че в заключенията относно използването на РААС инхибитори липсват специфични детайли (Таблица S1). Проучванията показват че между 30 и 40% от пациентите в Китай с високо кръвно налягане са били лекувани с лекарства за високо кръвно ; РААС инхибиторите са използвани сами или в комбинация при 25 -30% oт тези пациенти11,12. Предвид тези изчисления само част от пациентите с Covid-19, в Китай, са предварително лекувани с РААС инхибитори. Необходими са данни, които показват връзка между РААС инхибиторите и резултатите за здравето и включват типа лечение и тежестта на заболяването при пациенти с  Covid-19 .

Неясните ефекти на РААС върху ACE2 при хора

Фигура 1: Връзката между  SARS-CoV-2 и РААС

Специфичната тъканна структура и компоненти на РААС създават сложна мрежа от регулаторни и нерегулаторни пептиди (Фигура 1).

ACE2 e нерегулаторен ензим, който разгражда ангиотензин II до ангиотензин -(1–7) като по този начин намалява ефекта върху съдосвиването, задържането на натрий и фиброзата. Въпреки че ангиотензин II е начален субстрат на ACE2, този ензим също разгражда ангиотензин I до ангиотензин -(1–9) и участва в хидролизата на други пептиди16. При изучаване на хора, тъканните проби от 15 органа показват широко разпространение на ACE2, включително в сърцето и бъбреците, както и в най-засегнатите от SARS-CoV-2 клетки ( и често с големи увреждания) алвеоларните епителни клетки  на белия дроб17. Нивата на разтворим ACE2 са ниски в белите дробове са нормални услови18, но могат да бъдат завишени при определени клинични състояния.

Тъй като ACE инхибиторите и ARB инхибиторите имат различен ефект върху ангиотензин II, началния субстрат на ACE2, се очаква, че ефектът на тези агенти върху нивата и активността на ACE2 ще бъдат различни. Въпреки значителна структурна прилика между ACE и ACE2, техните ензимно активни центрове се различават. В резултат на това ACE инхибиторите при клинично използване не влияят директно на активността на ACE219. Експерименти с животински модели показват различни резултати относно ефекта на ACE инхибиторите върху нивата на ACE2 и върху активността в тъканта20-25. Също така животинските модели показват колебливи резултати за ефекта на ARB инхибиторите върху ACE2, като някои показват, че ARB могат да доведат до увеличение в РНК експресията и в белтъчните нива на ACE2 в тъканите21,26-34, а при други проучвания -че нямат ефект23.

За разлика от изследванията с животни, има малко направени изследвания на хора относно ефекта на РААС инхибиторите върху ACE2. В едно от изследванията, интравенозното администриране на ACE инхибитори на пациенти с болести на коронарната артерия не води до промени в производството на ангиотензин -(1–7), изследването, което поставя под въпрос дали ACE инхибиторите имат пряк ефект върху метаболизма на ангиотензин II35. В друго проучване при хора с високо кръвно налягане, нивата на ангиотензин -(1–7) са били непроменени при лечение с ACE инхибитора каптоприл, но при продължително лечение с монотерапия от каптоприл за период от 6 месеца, нивата на ангиотензин -(1–7) са се завишили36.

Някои от направените изследвания проучват активността на плазмената ACE2 или нивата на ACE2 в урината при пациенти, които са продължително лекувани с РААС. При изследване на пациенти с сърдечна недостатъчност37, артериална фибрилация38 , стеноза на аортата39 или коронарна болест40, плазмената ACE2 не е по-висока при пациенти, които приемат ACE или ARB инхибитори отколкото при пациенти, които не ги използват. При продължително изследване на японски пациенти с хипертензия, нивата на ACE2 в урината са по-високи при пациенти, които са приемали дълго време ARB олмесартан отколкото при пациенти, които не са го приемали, но това не е било наблюдавано при пациенти, които са били лекувани с ACE инхибитор еналаприл или друг ARB инхибитор (лозартан, кандесартан, валсартан или телмисартан) 41

Предишно лечение с ACE инхибитори е асоциирано с повишени нива на РНК ниво на ACE2 в едно от изследванията, но това не е наблюдавано при ARB25, липсват данни за ефекта на РААС върху белия дроб.

Тези противоречиви данни показват сложността на РААС отговорите и потвърждават мнението, че открития при предклинични модели не могат лесно да бъдат приложени върху човешката физиология. Тези данни показват, че ефекта върху ACE2 не може да се приеме еднозначно за всички РААС инхибитори или дори в отговор на определен тип лекарства41.

Важно е да се отбележи, че нивото на плазмената ACE2 е възможно да не е достоверен показател за активността на цялостната мембранна форма от части защото ACE2 е частичка от мембрана, процес, който е регулиран отделно от ендогенен инхибитор42.

В допълнение към нивото на експресия, ACE2 варира в различните тъкани и клинично състояние. За съжаление, липсват данни, които показват ефекта на ACE, ARB и РААС инхибиторите в тестове с животни и с хора.  Дори РААС да модифицира нивата на ACE2, липсват данни, които да показват дали това би улеснило навлизането на протеини SARS-CoV-2. Необходими са допълните изследвания върху хора, които да покажат връзката между РААС и SARS-CoV-2

Възможни благоприятни ефекти при използване на РААС блокери при Covid-19

SARS-CoV-2 не само влиза първоначално през ACE2, но също и в последствие пречи на ACE2 по такъв начин, че ензимът не може да извършва предпазните си дейности в органите. Смята се, но не е потвърдено, че активиран ангиотензин II може да е отговорен за увреждането на органи при Covid-1943,44.

Продължителната вирусна инфекция помага за намаляване на мембраната на ACE2, по при ин витро култивираните клетки46. Понижаването на активността на ACE2 в белите дробове помага за първоначалното проникване на неутрофил в отговор на бактериалния ендотоксин и може да доведе до натрупване на ангиотензин II и локална активация на РААС. При експерименти с мишки, излагането на протеина на SARS-CoV-1 води до тежко белодробно възпаление, което бива лимитирано от РААС45.

При други експерименти с мишки се установява, че дерегулацията на ACE2 може да доведе до вторнични видове на грип48,49 и на  респираторни проблеми50. В малко проучване, пациенти с Covid-19 са имали завишени нива на пламен ангиотензин II, което е в корелация с нивото на увреждане на белия дроб. Възстановяването на ACE2 чрез администриране на лабораторно модифициран ACE2 води до подобряване на състоянието на белия дроб в предклиничните модели при вирусните инфекции49,50 и безопасно намалява нивата на ангиотензин II при втората фаза на изследването, при която се наблюдава тежкия остър респираторен синдром при хора51.

Дерегулираният ACE2 може на теория да отслаби кардиозащитата в контекста на абнормалната пулмонарна хемодинамика52,53 при Covid-19. Маркерите за увреждане на миокардата са завишени при Covid-1954 и се увеличават бързо при влошаване и настъпваща смърт14. Много вируси са кардиотропни, и вирусният миокардит се наблюдава честно във виремия свързана с множество инфекциозни агенти. Пробивът на ACE2 при животинските модели допринася за неблагоприятно вентрикуларно ремоделиране в отговор на тежко увреждане, причинено от ангионтензин II55. При аутопсиите на пациенти починали от SARS, 35% от сърдечните проби са показали наличие на вирусна РНК, която е свързана с намалена експресия на ACE2 протеин56. Администрирането на ACE2 нормализира нивата на ангиотензин II при хора с дилатативна кардиомиопатия57. Тези хипотези изискват изследвания, които да потвърдят дали модифициран протеин ACE2 може да бъде благоприятен за възстановяване на  РААС мрежата и да предотврати увреждане на органите.

РААС инхибиторите при потвърдени случаи на Covid-19 или при подозрения за Covid-19

Въпреки теоретичната несигурност дали фармакологичната регулация на  ACE2 може да повлияе на SARS-CoV-2, има ясна вероятност премахването на РААС инибиторите при пациенти в иначе стабилно състояние, да повлияе негативно. Covid-19 е тежък при пациенти с предшестващи кардиоваскуларни болести9, при много от тези пациенти, се наблюдава поява на увреждания на миокардата14,54,58-60, миокардичен стрес59, и кардиомиопатия59 в течение на заболяването. РААС инхибиторите помагат за запазване на бъбреците и миокардата и прекъсването на тяхното използване може да повлия негативно на високо рисковите пациенти.

Въпреки че не се съобщава често за сърдечна недостатъчност в епидемиологичните доклади от Китай, широкото разпространение на заболяването сред критично болни от Covid-19 пациенти в Съединените американски щати са високи (>40%)59. При тестването на квинаприл при сърдечна недостатъчност, спирането на приема на квинаприл на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност води до прогресивен спад в клиничния им статус61.

При изследване на асимптоматичните пациенти със сърдечна недостатъчност с възстановена лява вентрикуларна фракция на изтласкване, при прекратяване на терапията (включително с РААС инхибитори) се е стигнало до дилатативна кардиомиопатия. 62В допълнение, РААС инхибиторите са крайъгълния камък на терапията след инфаркт на миокардата: поддържането на терапията в дните и седмиците след това показват намаляване на вероятността от преждевременна смърт. 63 При пациенти с нестабилно клинично състояние, нарушенията на миокардата при Covid-19 може да бъде още по-рисково, ако се прекрати лечението с РААС инхибитори.

Спирането на РААС инхибиторите, които се използват за контрол на високото кръвно налягане са не толкова рискови, колкото спирането на РААС инхибиторите, които се използват за състояния, при които са използвани за основна терапия, но могат да доведат до други заплахи. Смяната на РААС инхибитор с друга терапия против високо кръвно налягане при стабилни не амбилаторни пациенти изисква внимателно проследяване, за да се предотврати повишаване на кръвното налягане. В допълнение на това други еквивалентни препарати за високо кръвно налягане зависят много от пациента и могат да са рискови. Дори малките и кратки периоди на нестабилност на кръвното налягане могат да бъдат асоциирани с повишен кардиоваскуларен риск64-66. Това трябва да се вземе под внимание при пациенти с Covid-19, тъй като води до РААС активация44 в места (като Китай) където нивото на контрол над кръвното налягане не е добро на национално ниво11,12.

Ефектите от спирането на РААС инхибиторите или от промяна на терапията са неясни при пациенти с хронични бъбречни проблеми въпреки докладваните ниски нива на хоспитализирани пациенти с Covid-19  в Китай (1 to 3%) (Таблица 1), разпространението може да е по-широко сред критични пациенти в други географски райони59 .Много пациенти имат различни нива на остра бъбречна недостатъчност14,67,68. За тези високо рискови пациенти е необходимо индивидуално решение за лечението с РААС инхибитори, което е базирано на хемодинамичния статус, функцията на бъбреците и клиничната стабилност.

Позовавайки се на наличните доказателства, ние считаме, че теоретичните опасения относно ефекта на РААС инхибиторите върху ACE2 и начина, по които тези лекарства могат да повлияят на тежестта на Covid-19, РААС инхибиторите трябва да се прилагат при пациенти в стабилно състояние, които са рискови за Covid-19 или са с доказан Covid-19, позиция, която е подкрепена от много общности (Таблица S2). Въпреки допълнителните данни за лечението на високо рискови пациенти с Covid-19, медицинските лица трябва да внимават при преждевременното спиране на лекарства с доказан ефект в отговор на хипотетични опасения, които са базирани на непълни експериментални доказателства69.

Ключови точки свързани с взаимодействието между Covid-19 и РААС

  • ACE2, ензимът, възпрепятстващ активацията на РААС, е рецептор на SARS-CoV-2, вирусът отговорен за епидемията от Covid-19
  • Предклинични проучвания предполагат, че РААС инхибиторите могат да намаляват експресията на ACE2 като поставят под съмнение безопасността им при пациенти с Covid-19
  • Има недостатъчно данни, за да се определи дали тези наблюдения важат при хора и няма научни изследвания, които да оценят ефектите на РААС инхибиторите върху Covid-19
  • Клинични изследвания проверяват безопасността и ефикасността на РААС модулаторите, включително човешки ACE2 и ARB лозартан при Covid-19
  • Прекратяването на терапията с РААС инхибитори при високо рискови пациенти, включително тези със сърдечна недостатъчност и инфаркт на миокардата, могат да доведат до клинична нестабилност и по-тежки последствия за здравето
  • Преди да получим повече данни, ние считаме, че РААС инхибиторите трябва да се приемат от пациентите в стабилно състояние, за които се смята, че са болни от Covid-19 или има риск да са болни от Covid-19

Тази статия е публикувана на 30 март 2020 в NEJM.org

From the Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston (M.V., T.M., M.A.P., S.D.S.); the Center for Care Delivery and Outcomes Research, Minneapolis VA Health Care System, and University of Minnesota, Minneapolis (O.V.); and the British Heart Foundation Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.).

Бележки

1. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003;426:450-454.

2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 March 4 (Epub ahead of print).

3. Li W, Zhang C, Sui J, et al. Receptor and viral determinants of SARS-coronavirus adaptation to human ACE2. EMBO J 2005;24:1634-1643.

 4. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020;367:1260-1263.

 5. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020 March 11 (Epub ahead of print).

6. Sommerstein R, Gräni C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020;368:m810-m810 (https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-2. opens in new tab).

7. Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens 2020 March 11 (Epub ahead of print).

8. Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. J Travel Med 2020 March 18 (Epub ahead of print).

 9. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.

10. Al-Baadani AM, Elzein FE, Alhemyadi SA, Khan OA, Albenmousa AH, Idrees MM. Characteristics and outcome of viral pneumonia caused by influenza and Middle East respiratory syndrome-coronavirus infections: a 4-year experience from a tertiary care center. Ann Thorac Med 2019;14:179-185.

 11. Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of hypertension in China: results from the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation 2018;137:2344-2356.

12. Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1·7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017;390:2549-2558.

13. Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat Med 2020 (https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7. opens in new tab).

14. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020 March 11 (Epub ahead of print).

 

15. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020 March 12 (Epub ahead of print).

16. Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem 2002;277:14838-14843.

17. Hamming I, Timens W, Bulthuis MLC, Lely AT, Navis GJ, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus: a first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004;203:631-637.

18. Serfozo P, Wysocki J, Gulua G, et al. Ang II (angiotensin II) conversion to angiotensin-(1-7) in the circulation is POP (prolyloligopeptidase)-dependent and ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2)-independent. Hypertension 2020;75:173-182.

19. Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J 2004;383:45-51.

20. Hamming I, van Goor H, Turner AJ, et al. Differential regulation of renal angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 during ACE inhibition and dietary sodium restriction in healthy rats. Exp Physiol 2008;93:631-638.

21. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005;111:2605-2610.

22. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension 2006;48:572-578.

23. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond) 2012;123:649-658.

24. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J 2005;26:369-375.

25. Vuille-dit-Bille RN, Camargo SM, Emmenegger L, et al. Human intestine luminal ACE2 and amino acid transporter expression increased by ACE-inhibitors. Amino Acids 2015;47:693-705.

26. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:F398-F405.

27. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, et al. Olmesartan attenuates the development of heart failure after experimental autoimmune myocarditis in rats through the modulation of ANG 1-7 Mas receptor. Mol Cell Endocrinol 2012;351:208-219.

28. Lakshmanan AP, Thandavarayan RA, Watanabe K, et al. Modulation of AT-1R/MAPK cascade by an olmesartan treatment attenuates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice. Mol Cell Endocrinol 2012;348:104-111.

29. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Lakshmanan AP, et al. Olmesartan medoxomil treatment potently improves cardiac myosin-induced dilated cardiomyopathy via the modulation of ACE-2 and ANG 1-7 Mas receptor. Free Radic Res 2012;46:850-860.

30. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension 2004;43:970-976.

31. Igase M, Strawn WB, Gallagher PE, Geary RL, Ferrario CM. Angiotensin II AT1 receptors regulate ACE2 and angiotensin-(1-7) expression in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H1013-H1019.

32. Zhong J-C, Ye J-Y, Jin H-Y, et al. Telmisartan attenuates aortic hypertrophy in hypertensive rats by the modulation of ACE2 and profilin-1 expression. Regul Pept 2011;166:90-97.

33. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, et al. Cardioprotective effects of telmisartan against heart failure in rats induced by experimental autoimmune myocarditis through the modulation of angiotensin-converting enzyme-2/angiotensin 1-7/mas receptor axis. Int J Biol Sci 2011;7:1077-1092.

34. Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M, Pearson JT. Azilsartan ameliorates diabetic cardiomyopathy in young db/db mice through the modulation of ACE-2/ANG 1-7/Mas receptor cascade. Biochem Pharmacol 2017;144:90-99

35. Campbell DJ, Zeitz CJ, Esler MD, Horowitz JD. Evidence against a major role for angiotensin converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) in angiotensin peptide metabolism in the human coronary circulation. J Hypertens 2004;22:1971-1976.

36. Luque M, Martin P, Martell N, Fernandez C, Brosnihan KB, Ferrario CM. Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension. J Hypertens 1996;14:799-805.

37. Epelman S, Shrestha K, Troughton RW, et al. Soluble angiotensin-converting enzyme 2 in human heart failure: relation with myocardial function and clinical outcomes. J Card Fail 2009;15:565-571.

 38. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace 2017;19:1280-1287.

39. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, et al. Plasma ACE2 activity predicts mortality in aortic stenosis and is associated with severe myocardial fibrosis. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:655-664.

 40. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One 2018;13(6):e0198144-e0198144.

41. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, et al. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens 2015;28:15-21.

42. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, et al. Tumor necrosis factor-α convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem 2005;280:30113-30119.

43. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2020 March 4 (Epub ahead of print)

44. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci 2020;63:364-374.

45. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005;11:875-879.

46. Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol 2012;93:1924-1929.

47. Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018;314:L17-L31.

 48. Yang P, Gu H, Zhao Z, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury. Sci Rep 2014;4:7027-7027.

49. Zou Z, Yan Y, Shu Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat Commun 2014;5:3594-3594.

50. Gu H, Xie Z, Li T, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep 2016;6:19840-19840.

51. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2017;21:234-234.

52. Hemnes AR, Rathinasabapathy A, Austin EA, et al. A potential therapeutic role for angiotensin-converting enzyme 2 in human pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2018;51(6)

53. Tan WSD, Liao W, Zhou S, Mei D, Wong W-SF. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases. Curr Opin Pharmacol 2018;40:9-17.

54. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020 March 25 (Epub ahead of print).

55. Kassiri Z, Zhong J, Guo D, et al. Loss of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates maladaptive left ventricular remodeling in response to myocardial infarction. Circ Heart Fail 2009;2:446-455.

56. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest 2009;39:618-625.

57. Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, Thomas J, Rowe BH, Oudit GY. Roles of angiotensin peptides and recombinant human ACE2 in heart failure. J Am Coll Cardiol 2017;69:805-819.

58. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020 March 3 (Epub ahead of print).

59. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).

60. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 February 7 (Epub ahead of print).

61. Pflugfelder PW, Baird MG, Tonkon MJ, DiBianco R, Pitt B. Clinical consequences of angiotensin-converting enzyme inhibitor withdrawal in chronic heart failure: a double-blind, placebo-controlled study of quinapril. J Am Coll Cardiol 1993;22:1557-1563.

62. Halliday BP, Wassall R, Lota AS, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet 2019;393:61-73.

63. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998;97:2202-2212.

64. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031.

 65. Sever P. The VALUE trial: a commentary. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004;5:99-10

66. Di Somma S. Importance of rapid and effective reduction of blood pressure in treating hypertension for the prevention of cardiovascular diseases: a lesson from the VALUE study. High Blood Press Cardiovasc Prev 2005;12:135-140.

67. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507-513.

68. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020 March 13 (Epub ahead of print).

69. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2016;37:908-916.