Интернет наръчник за грижи при критични състояния

Internet Book of Critical Care (IBCC) СOVID-19 Джош Фаркас, 2.03.2020 г.

Биология
Начини на заразяване

Лечение

Основен принцип:  да не се смята, че COVID-19 е изключителен случай
  • Знаем как да лекуваме остри вирусни пневномии и ARDS. Правим го от отдавна.
  • Все още няма необорими доказателства, че лечението на COVID-19 се различава съществено от лечението на други форми на вирусна пневномия (напр. инфлуенца).
  • Основната стратегия при лекуването на COVID-19 е, че оказваме грижа с подкрепа като за всеки пациент с вирусна пневномия.  Например, ако лекувате пациента, сякаш има инфлуенца (без oseltamivir/TAMIFLU), се справяте чудесно.
  • По-долу са посочени някои малки корекции в лечението, така че да бъде оптимизирано за COVID-19.  Цялостното лечение обаче е по същество същото както при вирусна пневномия.

Контекст за антивирусната терапия

Remdesivir

(към съдържанието)
  • Remdesivir би могъл да бъде отлично антивирусно лекарство, въз основа на проучване с данни от in vitro и животни с Близкоизточния респораторен синдром (MERS) (напр. Sheahan 2020).
  • За жалост, remdesivir не се продава.  Remdesivir беше използван въз основа на “състрадателна употреба” за един от пациентите с COVID-19 в САЩ (Holshue 2020).
  • Remdesivir се използва в едно клинично изпитание в САЩ, финансирано от Националния институт за алергиите и инфекциозните болести (NIAID).  Участие в това изследване е най-желаният подход към антивирусната терапия (по възможност).
 

lopinavir/ritonavir (KALETRA)

(към съдържанието)
Общо описание
  • Това е комбинация от антивирусни агенти, използвани за лечение на ХИВ (вкл. За лечение в последствие след нараняване от игла на спринцовка).
  • За разлика от remdesivir, предимството на lopinavir/ritonavir е, че се намира на пазара лесно и токсичността му е известна (познати са странични ефекти и взаимодействия с други лекарства, като те са поносими).
  • Изглежда lopinavir/ritonavir работи в синергия с ribavirin.  От наличните данни за хора, лекувани от SARS и MERS, тези три агента са били комбинирани.  Възможно е да се дават и трите лекарствени препарата, за да се постигне ефект (което потенциално обяснява неефективността на тези агенти, ако са използвани поотделно).  При неотдавна проведено малко изследване с използването само на lopinavir/ritonavir не се получиха добри резултати, което подсказва, че може би е необходима тройна терапия с lopinavir/ritonavir/ribavirin (Young 3/3/20).
Механизми на действие
  • Lopinavir и ritonavir са протеазни инхибитори, които пречат на вируса да се възпроизвежда.
  • Изглежда агентът, който атакува вируса, е lopinavir. Ritonavir е инхибитор CYP3A, който функционира главно за намаляване на метаболизма на lopinavir и оттам повишава равнищата на lopinavir.
Данни in vitro
  • При изследвания in vitro lopinavir демонстрира антивусна активност срещу SARS при концентрация от 4 ug/ml.  Но когато се съчетае с ribavirin, lopinavir е като че ли значително по-ефективен (при инхибиторна концентрация от 1 ug/mL (Chu et al. 2004).
  • За сравнение, най-високата и най-ниската серумна концентрация на lopinavir са 10 и 5,5 ug/ml (Chu et al. 2004).
Данни при животни
  • Lopinavir/ritonavir беше ефективен срещу MERS-CoV в модела за примати (Chan 2015).

ОБЛЕКЛО

  • (1) Предпазни мерки срещу контакт с вируса (непромокаема престилка и ръкавици)
  • (2) Някакъв вид маска (въпросът е разгледан по-подробно в секция Предаване на заразата)
проследяване & подбор за изследване (обратно към съдържанието)
  • Маска N95 или електрически, въздухопречистващ респиратор  (“PAPR”)
    • Хирургическа маска (за пациенти, неподлежащи на генериращи аерозол процедури (според препоръките на Канада и СЗО)
  • (3) Защитни очила или защитна маска за очи
  • Забележка: не е толкова важно какво точно предпазно облекло ще се носи, колкото да се използва правилно. .  
Поставяне и отстраняване на предпазното облекло (слагане и сваляне) 
  • Изключително важно е да разберете как да сложите/облечете и свалите/съблечете личните предпазни средства (особено ако заразяването чрез контактни повърхности е основната форма на предаване на вируса).
  • Свалянето на замърсените предпазни средства е най-критичният и труден аспект.
  • В идеалния случай поставянето и свалянето на предпазните средства трябва да се упражни преди да пристигнат пациенти (напр. чрез симулация).
  • Видеото по-долу описва как да използваме предпазните средства (можете да прескочите първите 5 минути).
Няколко ценни съвета за личните предпазни средства
  • Обърнете внимание на мястото между ръкавиците и престилката. Престилката трябва да бъде напъхана в ръкавиците (без да остава празнина). Това се улеснява, когато използвате ръкавици с удължени маншети (подобни на стерилните хирургически ръкавици). Ръкавиците с удължени маншети могат да Ви помогнат да свалите наведнъж престилката и ръкавиците (вижте 12:30 в горното видео, ако това Ви се струва неясно).
  • Когато сваляте предпазните средства, винаги започвайте с поставянето на дезинфектант на алкохолна основа върху ръкавиците си.
  • След като свалите напълно предпазните средства, дезинфекцирайте отново ръцете и китките си с дезинфектант на алкохолна основа.
  • Създайте подробен протокол със стъпките по свалянето на предпазните средства. Тук са показани два примера, но те могат да се адаптират към точния тип предпазно облекло, с което разполагате. Следвайте стъпките бавно. .
Списък със стъпки за сваляне на защитно облекло с престилка за еднократна употреба, която можете да откъснете от себе си (този тип престилки се предпочитат) Общ подход за сваляне на предпазно облекло – с хирургична престилка за еднократна употреба 1.Почистете ръкавиците с дезинфектант на етанолова основа 2. Свалете престилката и ръкавиците
  • дръпнете престилката напред, за да я отделите от тялото
  • навийте престилката с вътрешната част навън, колкото се може по-далеч от тялото, като се навеждате напред
  • това създава „топка от престилка и ръкавици”
3. Почистете ръцете с дезинфектант на алкохолна основа 4. Свалете протектора за лице. Не докосвайте предната част, която може да е заразена. Свалете, като докосвате лентата на протектора. 5. Почистете лицето с дезинфектант на алкохолна основа.         Извън стаята на пациента 1.Свалете хирургическата/N95 маска, като използвате ластика, за да я отделите от лицето си.
  • предната част на маската може да е заразена – не я докосвайте.
  • избягвайте да докосвате лицето си с ръцете си или ластика на маската
2. Почистете лицето си с дезинфектант на алкохолна основа.
  •  Cписък със стъпки за сваляне на защитно облекло, ако престилката е с фиксирани връзки за врата.
Общ подход за сваляне на предпазно облекло – с хирургична престилка за еднократна употреба 1.Почистете ръкавиците с дезинфектант на етанолова основа 2. Свалете протектора за лице
  • хванете го здраво от двете страни и го отдалечете от лицето
  • избягвайте да пипате лицето и косата си
3. Почистете ръцете с дезинфектант на етанолова основа 4. Свалете престилката и ръкавиците
  • хванете престилката отпред и я издърпайте над главата. Избягвайте да докосвате лицето. Това вероятно е най-високият риск от тази процедура.
  • навийте престилката с вътрешната част навън, колкото се може по-далеч от тялото, като се навеждате напред
  • това създава „топка от престилка и ръкавици”
5. Почистете отново ръцете с дезинфектант на алкохолна основа.        Извън стаята на пациента 1. Свалете хирургическата/N95 маска, като използвате ластика, за да я отделите от лицето си.
  • предната част на маската може да е заразена – не я докосвайте.
  • избягвайте да докосвате лицето си с ръцете си или ластика на маската
2. Почистете лицето си с дезинфектант на алкохолна основа. Този тип облекло не е оптимален, но много болници разполагат само с това.
  • Помислете дали не е добре някой да Ви гледа, докато сваляте предпазното облекло (за да осигурите добра техника). Ако това не е възможно, може да Ви помогне свалянето на предпазното облекло пред огледало.
·проследяване & подбор за изследване (обратно към съдържанието) © Превела: Зорница Христова проследяване & подбор за изследване (обратно към съдържанието)
Основните критерии включват
  • (1) Скорошно пътуване към засегнати райони.
    • Районите с вътрешно препредаване се увеличават бързо.
    • Инкубационният период е до 14 дни, затова са важни пътуванията в рамките на този период.
    • Важността на пътуванията ще намалее с времето, защото коронавирусът започва да се препредава вътре в общността.
  • (2) Контакт с доказано заразен с COVID-19 (контактът е дефиниран като продължителен период от време, прекаран на по-малко от 2 метра).
  • (3) Когато вирусът започне да се разпространява в общността, ще има нужда от по-широко тестване. То ще се базира на по-детайлна клинична преценка, която да определи:
    • i) Доколко пациентите покриват клиничните показатели на коронавируса (напр. лабораторните и образни показатели, изследвани подробно по-долу).
    • ii) Наличие или отсъствие на алтернативни диагнози (напр. ако пациентът дава положителен тест за грип, то е малко вероятно едновременно да е заразен с грип и коронавирус).
Подход към изолацията и тестването
  • По-долу ще видите обща стратегия за бързото изолиране на потенциално заразени пациенти, въпреки че тя е вече остаряла по следните причини:
    • (1) Рисковите зони за пътуване са обновени от Центъра за контрол и превенция на заболяванията и вече включват Южна Корея, Иран, Италия и Япония (междувременно може да е уместно да се включат и други части на Европа).
    • (2) Много области с разпространение в общността започват да тестват пациенти без конкретно дефинирано излагане на епидемията.
  • Това е предназначено само за общо указание. Следвайте протоколите на своята институция. Особено важно е постоянното общуване със службите за контрол на заразите, специалистите по инфекциозни болести и местното здравно министерство.
    • Забележете, че някои пациенти могат да проявят гастроинтестинални симптоми.  За жалост повечето диагностични алгоритми няма да успеят да разпознаят и изолират тези пациенти.
·
Признаци и симптоми (back to contents)
Признаци и симптоми
  • COVID-19 може да се прояви чрез общо неразположение, симптоми на горния дихателен път, симптоми на долния дихателен път и, по-рядко, гастроинтестинални симптоми. При повечето пациенти се проявява чрез общо неразположение и симптоми на долния дихателен път (напр. температура и кашлица).
    •  Таблица на симптомите, описани от различни изследвания.
  • Температура:
    • Честотата на температурата е променлива в различните изследвания (от 43% до 98%, както е показано в таблицата по-горе).  Това може да зависи от конкретната методология на съответното изследване, от различните нива на заболяването в отделните групи или на различни разновидности на вируса на съответните места. Освен това някои изследвания дефинират като висока всяка температура над 37.3 C (Zhou et al. 3/9/20).
    • Независимо от точните цифри – отсъствието на температура не изключва  COVID-19.
  • Прояви в храносмилателния тракт:  до 10% от пациентите могат първоначално да появят симптоми на храносмилателния тракт (напр. гадене, диария), които предшестват появата на температура и задух (Wang et al. 2/7/20).
  • “Скрита хипоксия” – някои пациенти могат да развият хипоксия и дихателна недостатъчност без задух (особено при пациентите в напреднала възраст)(Xie et al. 2020).
  • Физическият преглед обикновено не показва специфики. Около 2% от пациентите могат да проявят фарингит или уголемяване на сливиците.  (Guan et al 2/28).
Типично протичане на болестта
  • Инкубационният период е с медиана около 4 дни (интерквартилен диапазон от 2-7 дни), с диапазон до 14 дни. (Carlos del Rio 2/28).
  • Типичният развой на тежкото протичане на болестта (анализ на множество казуси от  Aрнълд Форест)
    • Задух ~ 6 дни след заразяването.
    • Болничен прием  ~8 дни след заразяването.
    • Интензивен прием/интубация ~10 дни след заразяването. Този период обаче може да варира (някои пациенти са стабилни няколко дни след приема, но после състоянието им бързо се влошава).
·
Лабораторни показатели (back to contents)
👁
 Taблица на общите лабораторни показатели, описани в няколко изследвания. Пълна кръвна картина
  • Броят на левкоцитите като цяло остава нормален.
  • Лимфопенията се наблюдава често, у  ~80% от пациентите (Guan et al 2/28Yang et al 2/21).
  • Често се наблюдава лека форма на цитопения (но тромбоцитите рядко са <100).  По-ниският брой тромбоцити е белег за лоша прогноза (Ruan et al 3/3).
Изследване на съсирването
  • Направените при приемане изследвания на съсирването дават доста нормални резултати, макар че често се срещат завишени нива на D-dimer (вж. таблицата по-горе).
  • По-нататък може да се развие дисеминирано вътресъдово съсирване, което корелира с лоша прогноза (вж. данните по-долу)(Tang et al. 2020).
👁
  •  Тестове на дисеминирано вътресъдово съсирване на оцелели и неоцелели от болестта можете да видите тук.
Маркери за възпаление
  • Прокалцитонин
    • COVID-19 изглежда  не  повишава прокалцитонина. Например най-големите серии откриват, че нивата на прокалцитонина са  <0.5 при 95% от пациентите (Guan et al 2/28).
    • Повишеният прокалцитонин може да подскаже алтернативна диагноза (напр. чисто бактериална пневмония). За пациенти, които са приети с COVID-19, повишеният прокалцитонин може да е знак за наложена бактериална инфекция.
  • C-реактивен протеин (CRP)
    • COVID-19 увеличава CRP.  Това изглежда пропорционално на тежкото протичане на болестта и нейната прогноза. При пациенти с тежка дихателна недостатъчност и нормално CRP, помислете за несвързани с COVID причини (като сърдечна недостатъчност).
    • Young et al. 3/3 откриват ниските нива на CRP у пациентите, които не се нуждаят от кислород (средна стойност 11 mg/L, интерквартилен диапазон 1-20 mg/L) сравнение с пациенти, които са станали хипоксемични (средна стойност 66 mg/L, интерквартилен диапазон 48-98 mg/L).
    • Ruan et al 3/3 открива, че стойностите на CRP са пропорционални на риска от летален изход (оцелелите пациенти са имали медиана на CRP от ~40 mg/L с интерквартилен диапазон от  ~10-60 mg/L, а починалите впоследствие пациенти са имали медиана от 125 mg/L с интерквартилен диапазон от ~60-160 mg/L)( Вж. графиката по-долу в раздела  прооноза).
Оценка на алтернативни диагнози
  • PCR тест за грип и други респираторни вируси (e.g. RSV, респираторно-синциален вирус) може да бъде от полза. Наличието на други респираторни вируси не доказва, че пациентът не е заразен с COVID-19.  Въпреки това алтернативното обяснение на симптомите на пациента може да намали чувствително индекса на вероятност за COVID-19.
  • Конвенционалните вирусни панели, налични в някои болници ще дадат положителен резултат за „коронавирус”.
    • Този тест не работи за COVID-19!
    • Този PCR тест за „коронавирус” е създаден, за да открива наличието на четири коронавируса, които обичайно причиняват леко заболяване.
    • Парадоксално, но положителният конвенционален тест за „коронавирус” всъщност прави по-малко вероятно пациентът да има COVID-19.
  • Кръвните изследвания трябва да се провеждат както при обичаните индикации.
·
Специфични изследвания за COVID-19 (back to contents)
В момента в САЩ всички изследвания се извършват в държавни референтни лаборатории. Събирането на проби и тестването трябва да бъде координирано с Министерството на здравеопазването. Проби
  • (1) Изпраща се назофарингеален (носен) секрет.
  • (2) При интубация трябва да се извърши трахеален аспират (да се вземе секрет от трахеята).
    • (3) При пациенти, които не са интубирани, другите варианти са бронхоалвеоларен лаваж или предизвикано отхрачване. Тези методи обаче могат да създадат сериозен риск за предаване на заразата.
    • Съмнително е доколко тези изследвания са полезни, ако се правят единствено за диагностициране на коронавирус (вж по-долу раздела за бронхоскопия).
Ограничения при определяне на резултатите от  RT-PCR
  • Има няколко основни ограничения, които правят трудно да се преценят резултатите от проведения RT-PCR тест.
  • (1) RT-PCR, проведен върху носен секрет, може да варира в зависимост от това в каква дълбочина е взета пробата. При лоша техника PCR пробите няма да дадат надежден резултат.
  • (2) COVID-19 не е бинарно заболяване, а спектър oт заболявания.  По-болни пациенти с по-голямо вирусно натоварване е по-вероятно да дадат положителна проба. Съответно вземането на пробата рано в хода на заболяването може да даде по-ниска чувствителност спрямо по-късното тестване.
  • (3) В повечето настоящи изследвания липсва „златен стандарт” за диагностициране на COVID-19.  Например при пациенти с положителна компютърна томография и отрицателен RT-PCR  не е ясно дали тези пациенти наистина имат COVID-19 (дали е фалшиво-положителна компютърна томография или фалшиво.отрицателен  RT-PCR?).
    • (Конвалесцентните серологични проби (от възстановяващи се пациенти) могат за в бъдеще да решат този проблем, но засега подобна информация не е налична.)
специфичност
  • Специфичността  изглежда висока (въпреки че замърсяването може да даде фалшиво-положителни резултати).
Чувствителността може да не е особено висока
  • Сензитивност в сравнение с компютърната томография
    • В серия случаи, диагностицирани на базата на клинични критерии и компютърна томография (CT скенери), чувствителността на RT-PCR тестовете е само ~70% (Kanne 2/28).
    • Чувствителността варира в зависимост от предположенията, направени за пациенти с нееднозначни данни (напр. между 66-80%)(Ai et al.).
    • Изображение с анализ на Ai et al за определяне на чувствителността и специфичността на  PCR-тестовете можете да намерите  тук.
  • Сред пациентите с подозрения за COVID-19 и отрицателен първоначален PCR, повторният PCR тест е бил положителен у 15 от 64 пациенти (23%).  Това показва  PCR чувствителност от  <80%.  Преминаването от отрицателен към положителен  PCR изглежда отнема няколко дни, а компютърната томография (CT) често показва данни за болестта доста преди  положителния PCR тест.  (Ai et al.).
  • Изводи?
    • PCR тестът има чувствителност някъде от порядъка на ~75%.
    • Един-единствен отрицателен RT-PCR неt изключва COVID-19 (особено ако е взет от назофарингеален източник или ако е взет сравнително рано в хода на заболяването).
    • Ако RT-PCR тестът е отрицателен, но подозрението за COVID-19 остава, трябва да се помисли за продължаваща изолация и вземане на повторни проби няколко дни по-късно.
· Лечение Основен принцип:  да не се смята, че COVID-19 е изключителен случай
  • Знаем как да лекуваме остри вирусни пневномии и ARDS.  Правим го от отдавна.
  • Все още няма необорими доказателства, че лечението на COVID-19 се различава съществено от лечението на други форми на вирусна пневномия (напр. инфлуенца/грип).
  • Основната стратегия при лекуването на COVID-19 е, че оказваме грижа с подкрепа като за всеки пациент с вирусна пневномия.  Например, ако лекувате пациента, сякаш има инфлуенца/грип (без oseltamivir), се справяте чудесно.
  • По-долу са посочени някои малки корекции в лечението, така че да бъде оптимизирано за COVID-19.  Цялостното лечение обаче е по същество същото както при вирусна пневномия.

Контекст за антивирусната терапия

Уговорки за антивирусната терапия
  • За нито една антивирусна терапия срещу COVID-19 не е доказано, че работи при хората.  В момента се провеждат множество рандомизировани контролируеми изследвания (РКИ); да се надяваме, че скоро те ще дадат още информация.
    • При възможност пациентите трябва да бъдат включвани в РКИ.
  • По-долу е дадена информация за някои от най-често използваните от лекарите агенти.
    • Посочването им в тази глава не е препоръка за използавнето на едно или повече от лекарствата.  Те са посочени, за да се улесни разбирането на терапиите.
    • Акцентът е върху lopinavir/ritonavir и chloroquine,тъй като това са налични агенти.
    • Насърчаваме лекарите да преглеждат съществуващите данни и да правят своите изводи дали да ползват тези лекарства.
    • Молим споделяйте вашия опит, нови данни или мнения за антивирусната терапия тук.
Лечение с едно или с повече лекарства?
  • Друга неизвестна е дали е достатъчно само едно единствено лекарство или е необходима комбинация от няколко антивирусни агента.
  • Както при ХИВ възможно е да е необходима комбинация от 2 или 3 антивирусни агента, които да работят в синергия.  Но комбинацията от агенти би могла да увеличи токсичността (особено за сърцето).
Показания за антивирусна терапия:  кой и кога?
  • Кога?
    • Данни от ТОРС със задна дата показват, че едно по-ранно лечение (напр. до ден два от постъпването) може да бъде по-ефективно от опазваща терапия (reserving therapy), докато не настъпи остра криза на отделни органи (severe organ недостатъчностs) (Chan 2003).  Тези данни съответстват на данните за инфлуенца, според които ограничената възможност за лечение съществува на относително ранен етап от протичането на болестта.
  •  Кой?
    • Огромното мнозинство от пациентите се справят и без терапия, така че в повечето случаи не е необходима антивирусна терапия.
    • Но да се изчаква, докато пациенитеса сериозно болни, преди да се започне терапия, би могло да бъде пропусната възможност да се използа етапът, в който протичането на болестта все още е обратимо.
    • Би могло да е полезно да се използват прогнози за неблагоприятен изход, за да се прецени кой ще се влоши и следователно кой би имал най-голяма полза от ранно антивирусно лечение? (вж. по-долу раздела за прогнозиране).

remdesivir

(към съдържанието)
 
  • Remdesivir би могъл да бъде отлично антивирусно лекарство, въз основа на проучване с данни от in vitro и животни с Близкоизточния респораторен синдром (MERS) (напр. Sheahan 2020).
  • За жалост, remdesivir не се продава.  Remdesivir беше използван въз основа на “състрадателна употреба” за един от пациентите с COVID-19 в САЩ (Holshue 2020).
  • Remdesivir се използва в едно клинично изпитание в САЩ, финансирано от Националния институт за алергиите и инфекциозните болести (NIAID).  Участие в това изследване е най-желаният подход към антивирусната терапия (по възможност).
 

lopinavir/ritonavir (KALETRA)

(към съдържанието)
 
Общо описание
  • Това е комбинация от антивирусни агенти, използвани за лечение на ХИВ (вкл. За лечение в последствие след нараняване от игла на спринцовка).
  • За разлика от remdesivir, предимството на lopinavir/ritonavir е, че се намира на пазара лесно и токсичността му е известна (познати са странични ефекти и взаимодействия с други лекарства, като те са поносими).
  • Изглежда lopinavir/ritonavir работи в синергия с ribavirin.  От наличните данни за хора, лекувани от ТОРС и MERS, тези три агента са били комбинирани.  Възможно е да се дават и трите лекарствени препарата, за да се постигне ефект (което потенциално обяснява неефективността на тези агенти, ако са използвани по отделно).  При неотдавна проведено малко изследване с използването само на lopinavir/ritonavir не се получиха добри резултати, което подсказва, че може би е необходима тройна терапия с lopinavir/ritonavir/ribavirin (Young 3/3/20).
Механизми на действие
  • Lopinavir и ritonavir са протеазни инхибитори, които пречат на вируса да се възпроизвежда.
  • Изглежда агентът, който атакува вируса, е lopinavir.  Ritonavir е инхибитор CYP3A, който функционира главно за намаляване на метаболизма на lopinavir и оттам повишава равнищата на lopinavir.
Данни in vitro
  • При изследвания in vitro lopinavir демонстрира антивусна активност срещу ТОРС при концентрация от 4 ug/ml.  Но когато се съчетае с ribavirin, lopinavir е като че ли значително по-ефективен (при инхибиторна концентрация от 1 ug/mL (Chu et al. 2004).
  • За сравнение, най-високата и най-ниската серумна концентрация на lopinavir са 10 и 5,5 ug/ml (Chu et al. 2004).
Данни при животни
  • Lopinavir/ritonavir беше ефективен срещу MERS-CoV в модела за примати (Chan 2015).
Данни за хора
 
  • Chu et al. 2004:  Open-label before/after study on ТОРС.
    • 41 пациенти, лекувани с lopinavir/ritonavir + ribavirin, са сравнени с 111 пациенти от контролна група, лекувани само с ribavirin.  Между групите съществуват основни дисбаланси (пациентите, лекувани с lopinavir/ritonavir, имат от началото по-ниски нива на лактат дехидрогеназа (LDH)– т.е. не са били много болни).
    • Лошите клинични резултати (остър респираторен дистрес симптом или смърт) били по-малко в лекуваната група (2,4% спрямо 29%).  Същите различни резултати се наблюдават и в модели с много променливи, при които се прави опит за коригиране на основните дисбаланси между групите.
    • Използването на lopinavir/ritonavir е корелирано със сериозно намаляване на вирусното натоварване (вж. фигурата по-горе).
    • Всички пациенти са получили и ribavirin.  Дозата е била 4 грама орално натоварваща доза и след това 1,2 грама орално на 8 часа (или 8 mg/kg интравенозно на 8 часа) в продължение на 14 дни.
  • Chan et al. 2003:  Retrospective matched multi-center cohort study on SARS
    • 75 пациенти, лекувани lopinavir/ritonavir, са сравнени с контролна група (избрана да съответства по пол, възраст, коморбидност, нива на LDH и използване на пулсиращо дозиран стероид).
    • Лечение в началото с lopinavir/ritonavir, съчетано с ribavirin, корелира с намалена смъртност (2,3% спрямо 16%).  Но спасяваща терапия с lopinavir/ritonavir (често без съпътстващ ribavirin) изглежда не е повлияла.  Дозата на ribavirin е била 2,4 грама натоварваща доза, последвана от 1,2 грама орално на 8 часа (или 8 mg/kg интравенозно на 8 часа) в продължение на 10-14 дни.
  • Park et al. 2019:  Retrospective cohort study on post-exposure prophylaxis against MERS
    • Това e ретроспективно кохортно изследване с участието на 22 пациенти с високорисков контакт на един пациент с MERS (таблица по-долу).  Като контролна група са избрани 4 болници с огнища на MERS.
    • Профилактиката след контакта се състои от комбинация от lopinavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2хдневно в продължение на 11-13 дни) + ribavirin (2000 mg натоварваща доза, после 1200 mg на 8 часа в продължение на 4 дни, после 600 mg на 8 часа в продължение на 6-8 дни).
    • Инфекции с MERS не се появили при никого, на когото е приложена профилактиката след контакта (таблица по-долу).  Но е възможно изборът на контролната група (избор със задна дата на болниците с огнища на MERS) да е наклонил резултатите от изследването в полза на профилактиката след контакта.
    • Терапията след контакта като цяло се понася добре, въпреки че повечето пациенти се оплакват от странични ефекти (най-често гадене, диария, стоматит или треска).  Лабораторната оценка показва чести случаи на анемия (45%), левкопения (40%) и хипербилирубинемия (100%).
  • Young et al. 3.3.2020
    • Кохортно изследване, в което са описани 16 пациенти с COVID-19 в Сингапур.  Сред тях шестима са с хипоксемия, пет са лекувани с lopinavir/ritonavir (200 mg/100 mg 2хдневно, което е половината от обичайната доза lopinavir).
    • От петимата пациенти двама се влошават и получават постоянен назофарингиален вирусен пренос.
    • Възможните причини за тези сериозни резултати биха могли да са:  статистическа недостатъчност, ниска доза на lopinavir/ritonavir, липса на синергийния ribavirin, и/или късно начало на терапията.  За по-подробно обсъждане виж блога PulmCrit тук.
  • Други данни с по-ниско качество:
    • Lopinavir/ritonavir е използван за лечение на 1 пациент с COVID-19 (Kim 2020).
    • Докладва се, че lopinavir/ritonavir е ефективен в някои случаи на MERS (Momattin 2019).
  • Понастоящем в Китай се провеждат множество рандомизирани клинични изпитвания с lopinavir/ritonavir (но нито едно в САЩ).
Дозировка
  • (1) Lopinavir/Ritonavir (Monograph from MedScape)
    • Стандартната доза (и дозата, използвана срещу коронавируси) е 400 mg / 100 mg перорално 2хден.
    • По принцип не се прави корекция на дозата за бъбречна недостатъчност.
    • Смачкването и подаването на таблетките през тръбичка може да намали абсорбирането им с ~50%.  В такъв случай може да се помисли за повишаване на дозата (Best et al. 2011).
  • (2) Ribavirin (Monograph from MedScape)
    • Не се знае дали синергичен ribavirin е полезен.
    • Най-доброто валидирано приложение е може би Chu et al. 2004:  4 грама орално натоварваща доза, последвана от 1,2 грама перорално на 8 часа (или 8 mg/kg интравенозно на 8 часа) за 14 дни.
Противопоказания/предупреждения за Lopinavir/Ritonavir:  
  • Сред сериозните нежелани въздействия могат да бъдат:
    • хиперчувствителна реакция, ангионевротически оток;
    • Синдром Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза / многопластов обрив
    • Синдром на дългия интервал & торсада на точките (Torsade de Pointes)
    • атриовентрикуларна блокада, дълъг интервал PR
    • хипергликемия, хипертриглицеридемия
    • бъбречна недостатъчност
    • анемия, левкопения, неутропения
    • панкреатит
    • хепатотоксичност
  • Чести нежелани въздействия:
    • гадене/повръщане, диария
    • безсъние, тревожност
  • Противопоказани при:
    • сърдечна болест (исхемична болест на сърцето, кардиомиопатия, структурна болест на сърцето, интервал QT)
    • болест на черния дроб
  • Да се следят:  равнищата на трансаминазите
  • Цялостна поносимост?
    • В изследването Chu et al. 2004 41 пациенти с ТОРС са понесли lopinavir/ritonavir относително добре (при един приемът е бил прекратен поради удвоени равнища на трансаминазите).
    • В изследването Chan 2003 75 пациенти с ТОРС са лекувани с lopinavir/ritonavir без да са регистрирани сериозни нежелани въздействия.
Допълнителна инфо-я: 
  • PulmCrit blog 3/4 обсъждане на изследването на Young и се сравнява двойната с тройната терапия.
  • Допълнителна инфо-я в по-нов преглед от Yao TT et al.
 

chloroquine

(към съдържанието)
 
Общо описание
  • Chloroquine/Хлорокин обикновено се използва за лекуване на малария и амебна дизентерия.  В лабораторни условия действа антивирусно, но няма доказателства, че лекува вирусни болести.
  • Токсичността изглежда приемлива (напр. използва се широко за профилактика на маларията, но в много по-малка доза отколкото се прилага сега за COVID-19).
Механизми на действие
  • Отражение на клетъчните рецептори ACE2 (потенциално прави преглед на по-специално ефективен срещу ТОРС и COVID-19).
  • Възпрепятстване на окисляването на ендозомите, което възпрепятства предаването на вируса между клетките.
  • Хлорокин действа имуносупресивно. Не е известно дали такова имуносупресивно действие е полезно или вредно (както при стероидно лечение).
Данни in vitro
  • Данни in vitro, използващи клетъчни линии, показват, че хлорокин може да инхибира COVID-19 с 50% инхибираща концентрация от 1 uM, което означава, че при хора могат да бъдат постигнати терапевтичните нива (Wang 2020).  50 % инхибираща концентрация на хлорокин за ТОРС е по-близо до 9 uM, което подсказва, че хлорокин може да бъде по-ефективно прилаган при COVID-19, отколкото при ТОРС (Al-Bari 2017).
Данни от животни
  • Хлорокин не беше успешен за лечение на мишки, инфектирани с ТОРС (Bernard 2006).
 
Данни за хората
 
  • Според нови доклади от Китай хлорокин дава благоприятни резултати, но данни за момента няма (Gao 2020).  Експерти от Китай имат консенсус и препоръчват лечение с 500 mg перорално два пъти дневно за пациенти без противопоказания (Zhi 2020).  Надяваме се скоро да бъдат публикувани клинични данни за хлорокин.
Дозиране (Монография от MedScape)
  • 500 mg хлорокин фосфат съдържа 300 mg хлорокин (т.нар. хлорокининова основа).
  • 500 mg перорално два пъти дневно за 10 дни се препоръчва от група от Китай за пациенти без противопоказания  (Zhi 2020).
  • Може да се наложи корекция при бъбречна или чернодробна дисфункция.
Противопоказания
  • Сред установените нежелани реакции могат да бъдат:
    • Синдром на дългия интервал & торсада на точките (Torsade de Pointes)
    • намаляване на прага за удар
    • анафилаксия или анафилактоидни реакции
    • невромускулни нарушения
    • невропсихични нарушения (потенциално да достигне делириум)
    • панцитопения, неутропения, тромбоцитопения, апластична анемия
    • хепатит
  • Чести нежелани реакции:
    • гадене/повръщане, диария, коремна болка
    • нарушения в зрението, главоболие
    • екстрапирамидни симптоми
  • Да се следи:  пълна кръвна картина, QT интервал
  • Противопоказан при: порфирия, дефицит на G6PD, епилепсия, сърдечна недостатъчност, неотдавнашен инфаркт на миокарда.
Коментари
  • Противоречиви съобщения от Китай относно това колко широко се прилага и дали се препоръчва.
    • В много статии хлорокин изобщо не се споменава.
    • А в няколко е категорично препоръчан (Zhi 2020, Gao 2020)
  • Предупреждение за вируса на болестта Chikungunya:  Хлорокин е ефективен срещу вируса chikungunya при проучвания in vitro, но после не се доказа в модела за примати (дори на практика имуноподтискащото въздействие на хлорикин увеличава нивата на вируса) (Roques et al 2018).  Това подчертава факта, че не е задължително въздействието при клетъчни изследвания да намери израз в благоприятни клинични изследвания (особено предвид сложното имуномодулаторно въздействие на хлорокин).
  • Скоро се очакват допълнителни данни.
 

oseltamavir и други неураминидаза инхибитори

(към съдържанието)
 
  • Изглежда неураминидаза инхибитори не работят срещу COVID-19 (Tan et al 2004).
  • Начална емпирична терапия с неураминидаза инхибитори би могла да бъде разумна в сезон на грипа при критично болни пациенти, ако съществува опасност пациента да е с пневмония от грипа.
    • Понастоящем на много места при пациенти с признаци на вирусна пневмония е много по-вероятно да имат грип отколкото COVID-19.
 

Антибактериална терапия

(към съдържанието)
 
Първоначален опит с антибиотици
  • Сам по себе си COVID-19 не изисква антибиотици.
  • Първоначално може да има притеснение от възможността за насложена бактериална пневмония.  При съмнение може би е разумно да се поискат бактериални посевки и прокалцитонин, преди да се започне на практика антибактериална терапия.  Въз основа на резултати приемането на антибиотик може да бъде преустановено преди 48 часа, ако няма данни за бактериална инфекция (по същия начин както при пневмонията от грип).
Закъсняла бактериална свръхинфекция
  • Бактериална пневмония може да се появи в течение на болничното лечение (особено пневмония, свързана с използването на обдишвател при интубирани пациенти).
    • Според едно изследване при пациенти, починали от COVID-19, 11/68 (16%) са имали вторични инфекции (Ruan 3/3/20).
  • Това може да се анализира и лекува като други пневмонии, свързана с използването на обдишвател, или болнични пневмонии.
 

Стероиди

(към съдържанието)
 
Стероиди
  • В общия случай стероиди не бива да се използват.  От тях няма доказана полза в предишните епидемии от ТОРС или MERS.  Те биха могли да увеличат разпространението на вируса (Lee 2004).
  • В почти всички статии се препоръчва да не се използват стериоди.  Те могат да се използват при друго ясно показание за стероиди (напр. коронавирус плюс влошаване на астма, септичен шок).
    • В насоките на СЗО са резюмирани данните за стероидите; повече информация тук.
Аскорбинова киселина (Витамин C)
  • Аскорбинова киселина наистина като че ли беше подобрила смъртността в изследване проведено в множество центрове CITRIS-ALI trial.  Но тълкуването на резултатите от това изследване е безнадеждно спорно поради нерешими проблеми за отклонението (обяснено тук).
  • Твърде ограничените данни подсказват, че аскорбиновата киселина би могла да бъде полезна при животински модели за коронавирус (Atherton 1978).
  • Може да се помисли за умерена доза vitamin C интравенозно (напр. 1,5 грама интравенозно на 6 часа аскорбинова киселина + 200 mg thiamine интравенозно на 12 часа).  Тази доза изглежда е безопасна.  Но няма висококачествени данни, че аскорбинова киселина е полезна при вирусна пневмония. 

© Преводачи: Зорница Христова и Ани Сливкова