Ще разкрият ли децата своята тайна? Коронавирусната дилема

Източник: https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/03/26/13993003.00749-2020

Превод: Мария Попова

Лука Кристиани, Енрика Манчино, Луиджи Матера, Рафаела Ненна, Алесандра Пиеранджели, Каролина Сканолари, Фабио Мидула

На 11 март 2020 г. е обявена пандемия, причинена от нов човешки коронавирус с име Тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) [1]. До 24 март са докладвани 372757 потвърдени случая на SARS-CoV-2 и 16231 свързани с инфекцията смъртни случая по света [2]. В Италия са докладвани 62844 случая на инфектиране и 5542 смъртни случая, най-вече в северните региони. Детайлната информация е обновена от Италианския национален здравен институт [3].

Наличните доклади предполагат, че инфекцията от SARS-CoV-2 при децата изглежда е необичайна. Доклад на Китайския център по контрол и превенция на заболяванията показва, че сред 44672 потвърдени случая ,педиатрични са 416 във възрастовата група 0-9 години (0,9%) без смъртни случаи, и 549 случая във възрастовата група 10-19 години (1,2%) с 1 смъртен случай (0,2%) [4]. Последният доклад от Италия показва сходен резултат с 318 (0,5%) потвърдени случая във възрастовата група 0-9 години и 386 (0,7%) потвърдени случая във възрастовата група на  10-19 години. Няма деца, които да са лекувани в интензивно отделение и няма докладвани смъртни случаи [5].

След като респираторните вирусни инфекции са по-често срещани сред децата под 5-годишна възраст, в сравнение с възрастните, експертите започват да се запитват каква би могла да бъде скритата тайна на децата [6,7]. Наскоро проведено проучване показва, че децата и възрастните имат еднаква склонност към инфектиране със SARS-CoV-2 [8]. Доклад от град Во‘Еуганео (Венето, Италия), една от двете стартиращи точки на заразата, показва противоположни резултати.  От 22 февруари до 5 март 2020 г. 2778 от 3500 жители са тестувани за SARS-CoV-2. Направени са проби и на асимптоматичните жители. Събраната информация показва, че само 2 от 316 проби са позитивни при деца под 14-годишна възраст [9]. Информацията за възприемчивостта към SARS-CoV-2 в зависимост от детската възраст е противоречива. Янгуан и сътрудници ретроспективно анализират епидемиологичните характеристики на 2143 деца, засегнати от SARS-CoV-2 инфекцията в Китай, като подкрепят доказателството, че децата и възрастните са еднакво уязвими към инфекцията. Те откриват повишена уязвимост сред кърмачетата към SARS-CoV-2, с пропорция от тежки и критични случаи от 10,6% в тази възрастова група (40 от 379 кърмачета) [10]. Въпреки това, множеството тежки и критични случаи в това проучване не са потвърдени за SARS-CoV-2, което отваря дебата дали други неизследвани патогени биха могли да бъдат отговорни за такава клинична картина [11]. Всъщност Сън и сътрудници показват, че сред 8 деца (на възраст от 2 месеца до 15 години), които са приети в отделение за интензивно лечение, само 2 (25%) са били на възраст под 12 месеца [12].

Причините остават неясни. Ключовият момент може да бъде взаимодействието между имунологичния отговор на гостоприемника и вирусните патогенетични механизми.

Входната врата

Ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (АСЕ2) е тип 1 мембранен протеин, експресиран в много органи като белите дробове (тип 2 алвеоларни епителиални клетки), сърцето, червата и бъбреците, където е физиологично включен в узряването на ангиотензин II (angII) [13,14]. Доказано е, че АСЕ2 е функционалния рецептор на Тежък остър респираторен синдром-асоциирания коронавирус (SARS-CoV), вече и на SARS-CoV-2 [14,15]. Зю и сътрудници откриват, че 3-D-структурата на рецептор-свързващия домейн на спайк протеините на SARS-CoV и SARS-CoV-2 е почти идентична [16]. Цялостното изясняване на структурата на АСЕ2 също предполага и по-силния афинитет на свързване на SARS-CoV-2 към АСЕ2, заедно с по-ефикасно разпознаване на рецептора, което е от голямо значение за трансмисията от човек на човек [16,17]. Важно е да се отбележи, че инфекциите със SARS-CoV и човешкия коронавирус NL63 потискат експресията на протеина АСЕ2 [18]. Ключовата роля на АСЕ2 е  конвертирането на ангиотензин II в неговия метаболит ангиотензин-(1-7) (Ang1-7), особено в белодробната микросреда, където нивата на АСЕ2 са съществено увеличени. (Ang1-7) има хомеостатична роля в регулацията на ренин-ангиотензин системата (РАС) – притежава антихипертензивен и про-фибротичен ефект [19,20]. Въщност увеличението на АСЕ или ниската експресия на АСЕ2 може да доведе до хипертензия, хронична сърдечна недостатъчност и белодробна увреда [20]. Следователно, след като изглежда, че АСЕ2 има протективна роля, SARS-CoV-2 може да доведе до дисбаланс между нивата на ангиотензин II и (Ang1-7), с което да доведе до възпаление и хипоксия [21].

Въпреки това, ефектът от дисфункцията на РАС не е ясен. Установени са ниски нива на АСЕ2 при пациенти с подлежащи хронични заболявания, които нормално не засягат педиатричната популация [20,21,22]. В проучване, проведено от Сюдонг и сътрудници, се вижда, че нивата на АСЕ2 драматично спадат с възрастта при модели от плъхове [23].  Публикация на Чен и сътрудници, обхващаща геномните, епигеномните и транскриптомните данни за АСЕ2, подкрепя доказателството, че младите хора са по-малко уязвими към пагубните вирусни ефекти, предполагащо негативна корелация между експресията на АСЕ2 и тежките последствия от инфекцията със SARS-CoV-2 [24]. Още повече, според техния анализ, естрогените и андрогените, които намаляват с възрастта, оказват стимулиране на експресията на АСЕ2 [24,25]. Тези доказателства предполагат, че увеличената концентрация на рецепторите за АСЕ2 в белодробните пневмоцити при децата може да има протективен ефект при тежките клинични прояви, причинени от инфекцията със SARS-CoV-2.

Ключови механизми

Вирусният геном на SARS-CoV-2 е секвениран и се оказва, че е 75-80% идентичен с този на SARS-CoV [26]. Генетичните и клинични доказателства предполагат, че SARS-CoV-2 има сходни патогенетични механизми с тези на SARS-CoV и MERS-CoV [27,28].

Клетките на вродения имунитет разпознават патоген-асоциирани молекулярни модели (PAMPs) чрез модел-разпознаващи рецептори (PRRS), които включват Toll-like рецептори и други сензори за цитозолни патогени. PRRs стартират активацията на сигнализиращата каскада, която води до образуване на интерферони тип I и тип III, и други проинфламаторни медиатори, които инициират вродения и адаптивен имунен отговор на гостоприемника. Интерферон тип I активира JAK/STAT сигналния път, който има важна роля в регулирането на имунния отговор; интерфероните могат и директно да активират имунитета чрез стимулация на дендритните клекти, като също така увеличават цитотоксичната активност на Т и NK клетките [29]. Още повече, NK клетките мигрират до мястото на инфекция и продуцират IFN-gamma, с което убиват вирус-инфектираните клетки и усилват адаптивния имунен отговор [29]. Цитокините и интерфероните спомагат за възпалението, но също така са отговорни за белодробното увреждане по време на острата вирусна инфекция. При тежките случаи на SARS-CoV-2 пациентите имат високи нива на първични про-инфламаторни цитокини и интерферон тип I. Подобно на инфекциите със SARS-CoV и MERS-CoV, няколко доклада показват увеличение на неутрофилния брой и намаление лимфоцитния брой с началото на така наречената „цитокинова буря“ при пациенти със SARS-CoV-2, което подкрепя хипотезата за важността на вродения имунен отговор като протективен и деструктивен механизъм [27].

Лекото протичане на заболяването при деца би могло да се свърже с т. нар. „трениран“ имунитет, който представлява паметта на вродения имунитет и се формира от неговите клетки, които се превръщат в „паметови клетки“ след антигенна експозиция [30].  Митролис и сътрудници демонстрират, че системните антигени определят транскриптомните, метаболомните и функционалните промени в хемопоетичния прогенитор, което води до образуване на миелоидни клетки с по-бърз отговор към инфекциите [31]. Тези модификации не се осъществяват само в костния мозък, но също така и в NK клетките и в група 2 на първичните лимфоидни клетки (ILC2). При стимулиране от инхалирани алергени белодробните ILC2 са способни да си спомнят собствения активационен статус [32]. Цитомегаловирусът и грип А могат да тригерират по-силен NK-медииран вроден имунен отговор при експозиция на реинфекция [33]. Демонстрирано е, че често срещаните епигенетични механизми определят формирането на паметовите клетки и в адаптивната, и във вродената имунна система [34].

Паметта на „тренирания“ имунитет е медиирана от епигенетични модификации в хемопоетичния прогенитор и в клетките на вродения имунитет; тя представлява кръстосана защита срещу различни патогени и може да бъде активирана и от ваксини [30]. Увеличената активация на антиген-представящи клетки след патогенна експозиция води до неспецифична резистентност на гостоприемника към реинфекция, като това предоставя кръстосана защита към други инфекции. Също така е прието, че ваксините могат да индуцират кръстосана реактивност, което тренира вродената имунна система. Нарастващите доказателства предполагат, че има намаляване на смъртността при ваксинирани деца срещу морбили, което не може да бъде обяснено само с превенцията на смъртните случаи, свързани с морбили [35]. Няколко документа са изследвали имуномодулиращия ефект на ваксината срещу грип чрез предизвикване на NK-цитотоксичен отговор. Мисливска и сътрудници изследват връзката между активността на NK-клетките във ваксинираната популация и специфичната имунна защита срещу грипния вирус, и неспецифичната имунна защита срещу други инфекции. Чрез мониториране на NK-активността преди и след имунизацията, те откриват, че след 1 месец тя е все още сигнификантно повишена. Заключението им е, че активацията на NK-клетките може да предостави защита срещу грип и други респираторни вирусни инфекции [29]. И честите вирусни инфекции, и ваксините при децата, могат да индуцират усилено състояние на активация на вродената имунна система, което може да доведе до по-ефективна защита срещу различни патогени [35].  Сравнитетлно ниската сила на „тренирания“ имунитет (частичен имунизационен статус и недостатъчната експозиция на вирусни инфекции) може да оправдае епидемиологичните доказателства за по-тежко клинично протичане на SARS-CoV-2 инфекцията при кърмачета, сравнено с по-големите деца [10]. Още повече, човешките неонатални антиген-представящи клетки и плазмацитоидните дендритни клетки понижават продукцията на интерферон тип I и се характеризират с намалена продукция на Th1-цитокини. Такава поляризация, която позволява ползотворната микробна колонизация, прави новородените по-уязвими към патогенни инфекции. Възрастово-зависимата матурация на имунния отговор се осъществява чрез повторни стимули и води до усилена вродена функция („трениран“ имунитет), което може да защити по-големите деца, както се обсъди до сега.

Адаптивният имунен отговор също има важна роля в инфекцията със SARS-CoV-2; проинфламаторните медиатори активират Th1-тип имунен отговор (CD4+ и CD8+ Т-клетки) и B-лимфоцитите, което води до ефективен отговор чрез вирус-специфични антитела [37].

Инфектираните възрастни със SARS-CoV-2, особено тези с тежко заболяване, обикновено имат понижен лимфоцитен брой и лимфоцитопения [27,38,39]. При децата със SARS-CoV-2 лимфоцитите в периферната кръв остават в нормални граници, което предполага по-малка имунна дисфункция [30,40]. При здрави деца това може да бъде свързано с факта, че лимфоцитите, особено NK-клетките, са конституционално с по-голям брой, сравнено със здрави възрастни. Лимфоцитният брой е много висок през първите месеци от живота и по-късно намалява през детството и юношеството [41]. Oще повече, лимфоцитите могат да са с увеличен брой при деца и поради чести преживени вирусни инфекции в детството, като резултат от непрекъсната активация на имунната система през първите години от живота.

Заключение

Можем да предположим, че високите концентрации на АСЕ2 рецептора, „тренираният“ имунитет и конституционално високият лимфоцитен брой при деца могат частично да обяснят лекото протичане на заболяването, наблюдавано в тази група пациенти (фигура). Истинските причини вероятно ще останат загадка, тъй като за щастие броят на инфектираните деца е твърде нисък, за да позволи имунологични проучвания с достатъчен брой инфектирани.

Фигура. Фигурата представя теоретичното изграждане и предполагаемите имунологични и патогенетични разлики, свързани със SARS-CoV-2 инфекцията, между деца и възрастни.

Легенда: За разлика от възрастните, децата показват конституционално увеличена експресия на АСЕ2 и увеличен лимфоцитен брой. Те прекарват неколкократни вирусни инфекции и планирани имунизации, които могат да усилят техния вроден и придобит имунитет.

Източници:

WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19–11 March 2020. www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19–11-march-2020

Google Scholar

    1. WHO

. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 64. www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200324-sitrep-64-covid-19.pdf?sfvrsn=703b2c40_2 Date last updated: March 24, 2020

Google Scholar

    1. Istituto Superiore di Sanità

. Sorveglianza Integrata COVID-19 in Italia. www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Infografica_24marzo%20ITA.pdf. Date last updated: March 24, 2020

Google Scholar

    1. Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team

. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 41: 145, 2020.

Google Scholar

    1. Istituto Superiore di Sanità

. Epidemia COVID-19 Aggiornamento Nazionale. www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_23-marzo%202020.pdf. Date last updated March 23, 2020

Google Scholar

    1. Lee P,
    2. Hu YL,
    3. Chen PY, et al.

Are children less susceptible to COVID-19?. J Microbiol Immunol Infec 2020: S1684-1182(20)30039-6.

Google Scholar

    1. Monto AS,
    2. Ullman BM

. Acute respiratory illness in an American community. The Tecumseh Study. JAMA 1974; 227: 164169. doi:10.1001/jama.1974.03230150016004

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Qifang B,
    2. Yongsheng W,
    3. Shujiang M, et al.

Epidemiology and Transmission of COVID-19 in Shenzhen China: Analysis of 391 cases and 1286 of their close contacts. MedRxiv 2020.

Google Scholar

    1. Regione Veneto

. Azienda Zero. Esito dei tamponi eseguiti nella popolazione di Vo’ (PD) www.it.scribd.com/document/450608044/Coronavirus-Regione-Veneto-Azienda-Zero pdf#from_embed

Google Scholar

    1. Dong Y,
    2. Mo X,
    3. Hu Y, et al.

Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics 2020: e20200702.

Google Scholar

    1. Ludvigsson JF

. Systematic review of COVID-19 in children show milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr 2020.

Google Scholar

    1. Sun D,
    2. Li H,
    3. Lu XX, et al.

Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World J Pediatr 2020.

Google Scholar

    1. Yu Z,
    2. Zixian Z,
    3. Yujia W, et al.

Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv 2020. doi:10.1101/2020.01.26.919985

Google Scholar

    1. Yan R,
    2. Zhang Y,
    3. Li Y, et al.

Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science 2020; 367: 14441448. doi:10.1126/science.abb2762

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

    1. Li W,
    2. Moore MJ,
    3. Vasilieva N, et al.

Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450454.

CrossRefPubMedGoogle Scholar

    1. Xu X,
    2. Chen P,
    3. Wang J, et al.

Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modelling of its Spike protein for risk of human transmission. Sci China Life 2020; 63: 457460. doi:10.1007/s11427-020-1637-5

Google Scholar

    1. Li F,
    2. Li W,
    3. Farzan M, et al.

Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science 2005; 309: 18641868. doi:10.1126/science.1116480

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

    1. Glowacka I,
    2. Bertram S,
    3. Herzog P, et al.

Differential Downregulation of ACE2 by the Spike Proteins of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus and Human Coronavirus NL63. J Virol 2010; 84: 11981205. doi:10.1128/JVI.01248-09

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

    1. Ferrario CM,
    2. Chappell MC,
    3. Tallant EA, et al.

Counterregulatory actions of angiotensin- (1-7). Hypertension 1997; 30: 535541.

CrossRefGoogle Scholar

    1. Tikellis C,
    2. Thomas MC

. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. Int J Pept 2012; 2012: 256294. doi:1155/2012/256294

PubMedGoogle Scholar

    1. Sodhi CP,
    2. Wohlford-Lenane C,
    3. Yamaguchi Y, et al.

Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018; 314: L17L31.

Google Scholar

    1. Watkins J

. Preventing a covid-19 pandemic. BMJ 2020; 368: m810. doi:10.1136/bmj.m810

FREE Full TextGoogle Scholar

    1. Xie X,
    2. Xudong X,
    3. Chen J, et al.

Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci 2006; 78: 21662171.

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Chen J,
    2. Jiang Q,
    3. Xia X, et al.

Individual Variation of the SARS-CoV2 Receptor ACE2 Gene Expression and Regulation. Preprints 2020.

Google Scholar

    1. Horstman A,
    2. Dillon M,
    3. Urban EL, et al.

The role of androgens and estrogens on healthy aging and longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67: 11401152.

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Zhou P,
    2. Yang X-L,
    3. Wang X-G, et al.

Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in 2 humans and its potential bat origin. BioRxiv 2020.

Google Scholar

    1. Prompetchara E,
    2. Ketloy C,
    3. Palaga T

. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol 2020; 38: 19. doi:10.12932/AP-200220-0772

Google Scholar

    1. Newton AH,
    2. Cardani A,
    3. Braciale TJ

. The host immune response in respiratory virus infection: balancing virus clearance and immunopathology. Semin Immunopathol 2016; 38: 471482. doi:10.1007/s00281-016-0558-0

CrossRefPubMedGoogle Scholar

    1. Myśliwska J,
    2. Trzonkowski P,
    3. Szmit E, et al.

Immunomodulating effect of influenza vaccination in the elderly differing in health status. Exp Gerontol 2004; 39: 14471458. doi:10.1016/j.exger.2004.08.005

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Cao Q,
    2. Chen Y-C

. SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics. J Formos Med Assoc 2020; 119: 670673. doi:10.1016/j.jfma.2020.02.009

Google Scholar

    1. Mitroulis I,
    2. Ruppova K,
    3. Wang B, et al.

Modulation of Myelopoiesis progenitors is an integral component of trained immunity. Cell 2018; 172: 147161, e112. doi:10.1016/j.cell.2017.11.034

CrossRefGoogle Scholar

    1. Halim TY,
    2. Steer CA,
    3. Matha L, et al.

Group 2 innate lymphoid cells are critical for the initiation of adaptive T helper 2 cell-mediated allergic lung inflammation. Immunity 2014; 40: 425435. doi:10.1016/j.immuni.2014.01.011

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Mehta D,
    2. Petes C,
    3. Gee K, et al.

The role of virus infection in deregulating the cytokine response to secondary bacterial infection. J Interferon Cytokine Res 2015; 35: 925934. doi: 10.1089/jir.2015.0072

Google Scholar

    1. Lau CM,
    2. Adams NM,
    3. Geary CD, et al.

Epigenetic control of innate and adaptive immune memory. Nat Immunol 2018; 19: 963972.

CrossRefGoogle Scholar

    1. Christine SB,
    2. Mihai GN

. A small jab – a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines. Trends Immunol 2013; 34: 431439. doi:10.1016/j.it.2013.04.004

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Levy O

. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nat Rev Immunol 2007; 7: 379390. doi:10.1038/nri2075

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Medzhitov R,
    2. Janeway C Jr.

. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr Opin Immunol 1997; 9: 49. doi:10.1016/S0952-7915(97)80152-5

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Nicholls JM,
    2. Poon LL,
    3. Lee KC, et al.

Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003; 361: 17731778. doi:10.1016/S0140-6736(03)13413-7

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

    1. Mahallawi WH,
    2. Khabour OF,
    3. Zhang Q, et al.

MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine 2018; 104: 813.

CrossRefGoogle Scholar

    1. Zhang YH,
    2. Lin DJ,
    3. Xiao MF, et al.

2019 novel coronavirus infection in a three-month-old baby. Zhonghua Er Ke Za Zh 2020; 58: E006.

Google Scholar

    1. Tosato F,
    2. Bucciol G,
    3. Pantano G, et al.

Lymphocytes Subsets Reference Values in Childhood. Cytometry A 2014.

Google Scholar