Временно ръководство на ISTH (International Society of Thrombosis and haemostasis) за установяване и поведение при коагулопатия в хода на COVID-19

Източник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.14810

Превод:  София Антонова

Journal of Thrombosis and Haemostasis, Wiley online library, публикувана на 25.03.2020

Jecko Thachil 1, Ning Tang 2, Satoshi Gando 3, Anna Falanga 4, Marco Cattaneo 5, Marcel Levi 6, Cary Clark 7, Toshiaki Iba 8

1 Department of Haematology, Manchester University Hospitals, Oxford road, Manchester, United Kingdom, 2 Tongji hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China, 3 Department of Acute and Critical Care Medicine, Sapporo Higashi Tokushukai Hospital, Sapporo, Japan, 4 University of Milan Bicocca, Dept of Medicine and Surgery; Hospital Papa Giovanni, XXIII, Bergamo; Italy, 5 ASST Santi Paolo e Carlo, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milan. ITALY, 6 Department of Medicine and Cardio-metabolic Programme-NIHR UCLH/UCL BRC, University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London, United Kingdom, 7 Director of Programs and Education, International Society on Thrombosis and Haemostasis 8 Department of Emergency and Disaster Medicine, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan. Author for correspondence: Dr Jecko Thachil, Department of Haematology, Manchester Royal Infirmary, Oxford road, Manchester, United Kingdom. M13 9WL.
Автор за връзка: Dr Jecko Thachil, Department of Haematology, Manchester Royal Infirmary, Oxford road, Manchester, United Kingdom. M13 9WL.
Тел.: 0044 161 276 6448 Факс: 0044 161 276 8085 Email: jecko.thachil@mft.nhs.uk

Инфекцията с новооткрития корона-вирус (класифицирана към момента като COVID-19), установена първо през декември 2019 в Ухан, Китай, допринесе за значителна смъртност в много страни, като броят на инфектираните се покачва експоненциално в световен мащаб.1 При преобладаващата част от най-тежко болните пациенти, първоначално се изявява със засягане на един орган (напр. дихателна недостатъчност), но при някои прогресира до системно заболяване и поли-органна недостатъчност. Един от най-лошите прогностични белези при тези пациенти е развитието на коагулопатия.2 При пациенти, които развиват сепсис в следствие на различни инфекции, развитието на коагулопатия е една от ключовите и постоянни фактори, свързани с лош изход.3 В този контекст, решаваща е ролята на ISTH в ръководството на медицинските специалисти при справяне с COVID-19 коагулопатията. Опростен и лесно проследим алгоритъм за поведението при COVID-19 коагулопатия понастоящем би бил полезен, както при добре подкрепени, така и при недобре подкрепени обеми данни като насока при лечението на това усложнение. Това прагматично твърдение трябва ясно да бъде възприемано като временно ръководство поради нарастващия клиничен опит при борба с пандемията. Авторите са сигурни, че то ще бъде променено с напредване на познанието и лечението на COVID – 19. Целта на това ръководство е да предостави оценка на риска при хоспитализация по повод на COVID-19 и да определи поведението при коагулопатия, която може да се развие при някои от тези пациенти, основавайки се на лесно-достъпни лабораторни параметри.

Коагулационни показатели при приемането

Един от ключовите проблеми при лечението на COVID-19 инфекция е големият брой пациенти, които постъпват в медицинските центрове и болниците. Той очевидно залива целият наличен кадрови и механистичен капацитет, особено нуждата от интензивно лечение. Поради това, оценката на риска със сигурност би била от полза. За сега тя се базира на клиничната характеристика на тежка пневмония и на съпровождащата лимфопения при повечето пациенти. 4

В добавка, една от най-често срещаните находки, забелязана при пациентите с COVID-19, нуждаещи се от хоспитализация е повишеното ниво на D-dimer.3 Вече е утвърдено, че леталния изход при COVID-19 инфекция е по-вероятен при по-възрастните пациенти, както и тези с придружаващи заболявания (и при двете групи D-dimer е завишен). Най-обширният анализ на клинични случаи публикуван към този момент, който включва 1099 пациента с лабораторно потвърден COVID-19 от над 550 болници в Китай, D-dimer ≥0.5 mg/L е наблюдаван при 260/560 (46,4 %) изследвани пациента, със  само 43% с повишен D-dimer ако заболяването не е тежко и около 60% с тежко протичане.2 В проучване, специфично изучаващо нарушение в коагулационните параметри, Tang et al, идентифицират значително повишен D-dimer като предиктор на смъртност.3 Те отбелязват D-dimer  2.12 μg/ml (в диапазона 0.77-5.27 μg/ml) при починалите докато при оцелелите той е 0.61 μg/ml (в диапазона 0.35-1.29 μg/ml) при референтни стойности на лабораторията <0.50 μg/ml. Подобно, Huang et al, показват, че нивото на D-dimer при постъпването са по-високи при пациенти, нуждаещи се от интензивно лечение (медиана на нивото на D-dimer  2·4 mg/L [0·6–14·4]) отколкото при тези, при които такова не се налага (медиана на нивото на D-dimer 0·5 mg/L [0·3–0·8], p=0·0042).1 По тези причини, при пациентите със значително повишени стойности на D-dimer (които могат грубо да се дефинират като 3-4 кратно увеличение), трябва да бъде обмислена хоспитализация дори при липса на тежка симптоматика, тъй като това ясно сочи за повишено образуване на тромбин.

Другите диагностични тестове, които обикновено се прилагат при всеки заболял са протромбиново време (РТ) и тромбоцитен брой. В проучването на Tang, РТ също е удължено при смъртните случаи при постъпването им, но по-скоро слабо [15.5 s (диапазон 14.4-16.3s) при починалите срещу 13.6s (13.0-14.3s) при оцелелите; нормални стойности 911.5 – 14.5 s)].3 РТ също е леко удължено при пациентите, нуждаели се от интензивно лечение спрямо групата на не-интензивните пациенти [12·2 s (диапазон 11·2–13·4) спрямо 10·7 s (диапазон 9·8–12·1) съответно].1 Трябва да се отбележи, че подобни фини изменения не биха се уловили ако РТ е представено като INR, което се случва в много институции (INR не е равнозначно на PT ratio).

Тромбоцитопенията често се възприема като показател за смъртност при сепсис.5 Интересно е, че не това е случаят при приемане на голяма част от пациентите с COVID-19. В проучване на 41 пациента, публикувано в Lancet, тромбоцитен брой под 100 х109/L е наблюдаван само при 2/40 (5%), 1 в интензивно и 1 в не-интензивно отделение, докато <150 х 109/L e наблюдавани при 38/40 (95%) с близки по брой нуждаещи се или не от интензивна терапия.1 При постъпването, тромбоцитопения определена като 150 х109/L е установена при 36.2% в по-големите извадки, но по-подробна класификация не е извършена, въпреки че докато 31.6% от пациентите не са със сериозно заболяване, 57.7% са със тежка форма на заболяването.2  Мета-анализ на 9 проучвания, включващи пациенти с COVID-19 с близо 400 с тежко протичане установи, че тромбоцитният брой е значително по-нисък при пациенти с по-тежък COVID-19 (средно претеглена стойност – 31 х 109/L; 95% доверителен интервал – от (-35 до -29) х 109/L).6 Субгрупов анализ, сравняващ пациенти по преживяемост, отбелязва, че по-ниският брой на тромбоцитите корелира със смъртността.  Тромбоцитопенията също се асоциира с над пет-кратно повишаване на риска за тежко протичане на COVID-19 (OR 5.1; 95%, CI 1.8-14.6). Това предполага, че тя може да бъде прогностичен фактор, макар и непостоянен.

Основавайки се на наличната към момента литература, ние бихме препоръчали изследването на D-dimer, протромбиново време и тромбоцитен брой (с намаляващ ред на значимост) при всички пациенти с проявена COVID-19 инфекция. Това може да помогне за класифициране на пациентите, които биха могли да имат нужда от хоспитализация и строго проследяване или не. Всяко подлежащо състояние (напр. чернодробно заболяване) или лекарство (напр. антикоагулант), който може да повлияе тези параметри трябва да бъде отчетен при използване на този алгоритъм.

Мониторинг на коагулационните показатели

Честа практика в повечето интензивни отделения е да се изследват хемостатични маркери за установяване на задълбочаваща се коагулопатия. В добавка към броя на тромбоцитите, РТ и D-Dimers. В тази ситуация полезно би било и изследването на серумния фибриноген, както се препоръчва от ръководството на ISTH за дисеминирана вътре-съдова коагулация (DIC)7. Що се отнася до инфекцията с COVID-19, това е област, която все още не е добре проучена, с изключение от Tang et al.3 Те отбелязват развитието на DIC на 4-тия ден в 71.4% при пациенти, които не преживяват инфекцията, сравнено с DIC при само един оцелял пациент (0.6%). Изследователите  също посочват статистически значимо повишаване на нивата на D-dimer и РТ, и понижаване на нивата на фибриноген на 10-ти и 14-ти ден при починалите. Това утвърждава голямата важност на регулярен лабораторен мониторинг при тези пациенти. Те също наблюдават намаляване на нивата на антитромбин при починалите, въпреки, че този тест не е достъпен във всички лаборатории.

Въз основа на това проучване и опитът от литературата със септични коагулопатии, мониторирането на РТ, D-Dimer, тромбоцитен брой и фибриноген може да е от помощ при определяне на прогнозата при пациенти с COVID-19, налагащи хоспитализиране. 8,9,10 Ако има влошаване на тези показатели, се налага по-агресивно интензивно лечение и трябва да се обмисли приложението на експериментална „терапия“, както и приложение на кръвни продукти според изискванията. Ако показателите са стабилни или се подобряват, това допълнително дава увереност за оттеглянето от терапията при потвърждаване от клиничната картина.

Поведение при COVID-19 коагулопатия

Този параграф е базиран на единственото налично понастоящем доказателство, че значително повишен D-dimer се свързва с високо ниво на смъртност при пациенти с COVID-19. Той също се основава и на доказателството, че поли-органната недостатъчност при пациенти със сепсис е по-вероятна ако развият коагулопатия и инхибирането на синтеза на тромбин може да  е благоприятно при намаляване на смъртността. 11, 12 Единственото широко разпространено лечение в тази връзка е нискомолекулярният хепарин (НМХ) в профилактична доза, която трябва да се обсъжда при ВСИЧКИ пациенти (включително и не-критично болните), които изискват приемане в болница за лечение на COVID-19, при изключване на противопоказания (активно кървене и тромбоцитен брой под 25 х 109/L; препоръчва се мониторинг при тежка бъбречна недостатъчност; абнормни РТ и АРТТ не са противопоказния). Ползите от този подход наскоро бяха представени в резюме от Dr. Ning Tang. Проучването включва 449 пациента с тежък COVID-19, от които 99 получават хепарин (основно НМХ) в профилактична доза. Въпреки че няма разлика в смъртността на 28-ия ден при получилите хепарин и тези, които не получават, ако се приложи SIC (sepsis-induced coagulopathy) score и той е ≥4, при приложение на антикоагулантна терапия с НМХ,           прогнозата по отношение на смъртността е по-добра (40.0% vs 64.2%, p=0.029).13 Подобна полза е установена и при пациентите с над 6-кратно повишение на D-dimer от горна граница на нормата (32.8% vs 52.4%, p=0.017). НМХ също е профилактика на венозния тромбоемболизъм при критично болните. Освен това, е доказано, че НМХ има и противо-възпалителни свойства, което има допълнителен положителен ефект при COVID-19 инфекция, където проинфламаторните цитокини са значително повишени. 1,2,14

Кървенето е рядко в случаите на COVID-19. Ако такова настъпи, се прилагат принципите на съгласуваното ръководство на ISTH по отношение на хемотрансфузията, както при септична коагулопатия.7 (виж Фиг.). Съществуват още няколко терапевтични плана за COVID-19, които могат да се разглеждат на този етап като експериментални и включват приложението на антитромбин, рекомбинантен тромбомодулин и хидроксихлороквин на основание хипотезата за намаляване интензитета на образуването на тромбин и имуносупресивни фактори, включително инхалаторно лечение, което може да възпрепятства модела на „имунотромбоза“ (двупосочната връзка между възпаление и тромбоза).

Легенда към фигурата:                                                                                                                              Алгоритъм за лечение на коагулопатия при COVID-19 на базата на прости лабораторни показатели.

*Списъкът с показатели е даден в намаляващ ред на значимост.

**Количествен анализ на фибриноген не е възможен в множество лаборатории, но проследяването му може да е от полза при хоспитализираните

*** Въпреки че няма определена граница , повишаване на D-dimer от порядъка на 3-4- пъти могат да се смятат за значителни. Всяка една стойност в тази таблица може да се разглежда като значима.

На 17. 04. 2020 е публикуван Коментар към Ръководството, който можете да прочетете ТУК

Литература:

1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.

2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

3. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 epublished

4. Zhang J, Zhou L, Yang Y, Peng W. Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet epublished doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30071-0.

5. Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, et al. PROTECT collaborators, the Canadian Critical Care Trials Group, and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest. 2013;144(4):1207-1215.

6. Lippi G, Plebani M, Michael Henry B.Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020 Mar 13. pii: S0009- 8981(20)30124-8.

7. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, et al. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. doi: 10.1111/jth.12155.

8. Taylor FB, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86: 1327– 30. Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved

9. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009; 145: 24– 33.

10. di Nisio M, Baudo F, Cosmi B, D’Angelo A, de Gasperi A, Malato A, et al, on behalf of the Italian Society for Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2012; 129: e177– 84.

11. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):775-87

12. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994.

13. Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017 Sep 27;7(9):e017046.

14. Poterucha TJ, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: Do heparins have direct antiinflammatory effects? Thromb Haemost. 2017 Feb 28;117(3):437-444.