Временно ръководство на ISTH (International Society of Thrombosis and haemostasis) за установяване и поведение при коагулопатия в хода на COVID-19: Коментар

Източник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jth.14860

Journal of Thrombosis and Haemostasis, Wiley online library, публикувана на 17.04.2020

Превод:  Д-р София Антонова

Четем с интерес Временното ръководство на ISTH за установяване и поведение при коагулопатия в хода на COVID-19 (1). Одобряваме усилията на работната групата за публикуването на своевременна статия в условията на пандемия, обхващаща всички региони на Земята. Въпреки че сме съгласни, че ръководството се отнася до важни съображения за мониторинг на болестния процес, смятаме, че предложената терапевтична стратегия за прилагане на профилактична доза нискомолекулярен хепарин (НМХ) при лечение на тежка форма на COVID-19 коагулопатия е неубедителна. Критично болни от COVID-19 имат признаци на дисеминарана вътресъдова коагулация (disseminated intravascular coagulation – DIC)(2) и както е посочено във временното ръководство на ISTH и нашата лична клинична практика, тромбозата е преобладаващият фенотип с редки хеморагични усложнения. Опасенията ни са насочени към съществуващите данни за тежкия хиперкоагулационен статус на жертвите на COVID-19 и пледираме за обмисляне на системна антикоагулация с нефракциониран хепарин (НФХ)  за предотвратяване на животозастрашаващи микро- и макроваскуларни тромбози, за намаляване на асоциираните усложнения, включително дихателна и органна недостатъчност.

Първо, както споменахме по-горе, става ясно, че при критичните пациенти с COVID-19 се наблюдава хиперкоагулабилитет. Въпреки че все още няма публикувани надеждни  епидемиологични данни за тромбоемболичните усложнения, клиничният опит при пациентите показва често запушване на централни венозни катетри (напр. диализни катетри), задръстване на диализните филтри и необичайно чести тромбоемболични усложнения, включващи исхемични крайници, инсулти и венозен тромбоембоилзъм (ВТЕ). Тези клинични наблюдения са подкрепени от някои резултати при хоспитализирани пациенти с COVID-19, включващи високи нива на D-dimer, фибриноген (особено при тези, които не преживяват), ниски анти-тромбин нива и висока честота на ВТЕ (~20%), и близо три четвърти от не преживелите, отговарящи на критериите на ISTH за DIC, докато  само 0,6% от преживелите, отговарят на тях (3-8). В нашите институции не е рядкост да се установят нива на фибриноген  >700mg/dL ( и дори >900mg/dL), което в добавка на ниските нива на анти-тромбин прави пациентите по-резистентни на хепаринови агенти и предполага неадекватност при приложението на профилактични дози хепарин или НМХ (9), а също и толкова високите нива на фибриноген повишават риска от тромбоза (10-13). Предшестващо рандомизирано контролно проучване (РКП) показа, че високите нива на фибриноген редуцират ефективността на профилактичните дози на хепариновите препарати (14). Освен това, общата смъртност на критично болни от COVID-19, преведени в интензивно отделение се равнява на 22-64% (базирано на доклади от Провинция Хубей и Ломбардия, Италия),  като преобладаващата част умират от дихателна недостатъчност  или асоциирани усложнения (5, 6, 15). Характерно за ARDS (независимо от причинителя) е отлагането на фибрин във въздушните пространства и фибриново-тромбоцитни  микротромби в белодробните съдове, в добавка при аутопсирани COVID-19 пациенти (16-19). Възможно е микроваскуларната тромбоза в белодробната система основно да допринася за прогресивната респираторна дисфункция и също може да обясни защо находката на десностранно сърдечно обременяване е често срещана при ехография на критични COVID-19 пациенти. Както е посочено в междинното ръководство на ISTH, данните сочат по-висока преживяемост на пациентите, на които е прилагана профилактична доза НМХ (20). Въпреки това, твърдението из основи е погрешно, тъй като сравнението е направено с група пациенти, при които  не е прилагана терапевтична доза НМХ и същите позитивни резултати, образно биха се установили, при което и да е тежко протичащо заболяване и това откритие не може да се принесе към специфичната коагулопатия при COVID-19.

Фактически, към момента в САЩ не се провежда нито едно проучване на антикоагулационната система при COVID-19, регистрирано в  clinicaltrials.gov. Докато DIC e  дълго проучван феномен, никога не е съществувало заболяване, което с такова постоянство да причинява DIC при големи групи пациенти. Съответно няма налични добри рандомизирани контролни проучвания (РКП), които да дадат насоки за антикоагулантна терапия. В отсъствието на ясни данни, позицията на нашата група е за ранно включване на нефракциониран хепарин в терапевтични дози, преди сериозно клинично влошаване, за избягване на по-нататъшно влошаване при пациенти без значим риск от кървене. Заместване на антитромбин също може да е от полза. Това може да помогне да се намали неадекватната микроваскуларна тромбоза, за която се предполага, че е ключова при белодробната недостатъчност, основната причина за смърт при пациенти с COVID-19. По-долу излагаме нашите детайлни аргументи защо предлагаме това поведение, както и спасяваща фибринолитична терапия и призив към това как най-добре да се справим с коагулопатията при COVID-19 пациенти.

Основания за системна антикоагулация с нефаркциониран хепарин

  1. Докато профилактичната доза НМХ може да бъде подходяща при леки форми на хоспитализирани COVID-19  пациенти, тежкото протичане на заболяването има ясен ход на хиперкоагулабилитет и прогресира до органна недостатъчност. Хиперкоагулабилитет, водещ до DIC-свързана органна недостатъчност е документиран в проучвания отпреди 60 години (21) и може да бъде лекуван с ранно започване на системна антикоагулация с хепарин (22). Въпреки че не е специално изучен при COVID-19, препоръките на British Society for Haemotology включват терапевтична антикоагулантна терапия с нефракциониран хепарин при лечение на DIC с тромботичен фенотип (23).
  • Известно е от десетилетия, че високите нива на фибриноген правят пациентите резистентни на хепарин в добавка към познатите намалени нива на антитромбин при пациенти с COVID-19, (7, 9). COVID-19 пациентите в нашата институция често имат нива на фибриноген >700 mg/dL и е отчетено, че те достигат до над 900 mg/dL, което извън COVID-19 е изключително необичайно в интензивно отделение. Освен това, в РКТ  е описано, че хиперфибриногенемия намалява ефикасността на профилактиката при нарушено кръвосъсирване (14), предполагайки че НМХ или НФХ в стандартни профилактични дози рискува да не осъществи желания ефект при тежките случаи на COVID-19. В резултат системната антикоагулация би била логичен избор с продължителен мониторинг (напр. anti-Xa нива), за да се верифицира достигането на терапевтични нива спрямо индивидуалната характеристика на подлежаща коагулопатия.
  • Високите нива на фибриноген се асоциират с тромбоза (10-13) и когато достигнат стойности над 900mg/dL има трикратно повишаване на вискозитета на кръвта при ниски скорости на срязване (24), каквото се наблюдава в десностранната (пулмоналната) сърдечна циркулация.Това представлява Триадата на Вирхов: повишена съсирваемост, която е известна при COVID-19, стаза и увреда/възпаление от развития ARDS. Това се потвърждава от аутопсионните находки при COVID-19 (19). Следователно, по-агресивно поведение по отношение на антикоагулантната терапия при тези пациенти, преди настъпване на крайно-органна микроваскуларна тромбоза, може да се окаже ключово за предотвратяване на задълбочаването към ARDS и поли органна недостатъчност.
  • Напоследък се появиха опасения, че пациентите с COVID-19 крият по-висока честота на белодробна тромб-емболия (БТЕ), която е пропускана поради първичното белодробно засягане от вируса (25). Тези пациенти са клинично нестабилни, за да бъдат транспортирани за образна диагностика и дефинитивно лечение. Подозирана БТЕ при пациенти с COVID-19 на апаратна вентилация е почти равнозначно на смърт, ако не бъде разпозната и третирана своевременно. Затова трябва да се обмисля по-агресивен план за антикоагулация. В случаите, в които може да е показана спешна тромболиза с tPA , при пациент на терапия с НМХ може да е повишен рискът от кървене, което не може да бъде спряно и това допълнително затвърждава позицията ни, че НФХ в терапевтични дози е по-подходящ.
  • Бъбречната недостатъчност често следва ARDS  при COVID-19 (26). Това прави НМХ по-труден за дозиране спрямо бъбречната функция, както и затруднява поведението при настъпило кървене.
  • In-vivo модели на инфекция с корона вирус демонстрират, че ендогенния хепарин сулфат помага при вирусното навлизане в клетката-гостоприемник и приложението на НФХ действа като вид примамка рецептор/приемник за намаляване на вирусната заразност и евентуално повишава вирусния клирънс.

Предложение за спасяваща терапия при неуспех на антикоагулацията

Има доказателства, че както при животни, така и при хора, фибринолитичната терапия при остро белодробно увреждане и ARDS повишава преживяемостта, което подкрепя твърдението, че отлагането на фибрин в белодробната микроциркулация допринася за ARDS и особено ARDS при пациенти с  COVID-19, при които придружаващата диагноза DIC  от лабораторни изследвания се наблюдава в над 70 % от тези, които умират от COVID-19 (28-30). При напреднало  заболяване от COVID-19, системният хепарин не може да разбие съществуващия съсирек, в който случай, роля може да изиграе животоспасяваща терапия с тъканен плазминоген активатор за възстановяване  проходимостта на микро-съдовете (31). Натрупани са данни за приложение „не по предназначение“ на този подход в САЩ. Няма достъпни добре-контролирани проучвания и оптималното дозиране е абсолютно непознато, поради това, подобно поведение трябва да се обмисля само в краен случай, при умиращ пациент, при който не съществуват други опции, докато не бъдат публикувани по-подробни описания и проучвания по темата.

Заключение и призив към действие

В заключение, призоваваме към внимателно преосмисляне  на Временно ръководство на ISTH за установяване и поведение при коагулопатия в хода на COVID-19 и особено да се наблегне върху преработка на предложения подход за употреба на хепарин в хода на заболяването. Също отправяме призив за провеждане на експедитивно РКП на  коагулопатията при  COVID-19, за да се оцени НФХ и НМХ в терапевтични и профилактични дози, както и да се отговори на критичните въпроси, свързани с антикоагулацията при хоспитализирани COVID-19 пациенти в хода на тази глобална криза. Напредналата форма на COVID-19 има неоспоримо доказана DIC с преобладаващо тромботичен фенотип, при който десетки хиляди пациенти страдат всеки ден и грижата за коагулацията трябва да бъде приоритизирана без повече забавяне.

Christopher D. Barrett MD*1,2, Hunter B. Moore MD, PhD*3, Michael B. Yaffe MD, PhD†1,2 and Ernest E. Moore MD†3,4

1. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Center for Precision Cancer Medicine, Departments of Biological Engineering and Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA

2. Division of Acute Care Surgery, Trauma and Surgical Critical Care, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA USA

3. Department of Surgery, University of Colorado Denver, Aurora, CO USA

4. Ernest E Moore Shock Trauma Center at Denver Health, Department of Surgery, Denver, CO USA

Статията е приета за публикация и преминала през пълна рецензия, но не и през предпечатна прверка, номерация на старниците и коректура, което може да доведе до разлики в сегашната и окончателната версии. Да бъде цитирана: doi: 10.1111/JTH.14860 Статията е защитена с авторско право. Всички права запазени.

DR CHRISTOPHER  BARRETT (Orcid ID : 0000-0001-9720-8155)

Вид на статията: Съобщение до редактора
Статията е защитена с авторско право. Всички права запазени.
За кореспонденция: E-mail: Ernest.Moore@dhha.org or myaffe@mit.edu, Ph: 617-452-2103, Fax: 617-452-2978

* обозначава първи съавтор 
† обозначава сътрудник кореспонденция

Източници:

1. J. e. a. Thachil, ISTH interim guidance on recognition adn management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost,  (2020) (ePub ahead of print).

2. D. Lillicrap, Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia. J Thromb Haemost 18, 786-787 (2020).

3. T. Li, H. Lu, W. Zhang, Clinical observation and management of COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect 9, 687-690 (2020).

4. N. Tang, D. Li, X. Wang, Z. Sun, Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost, (2020) Accepted

5. D. Wang et al., Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, (2020). Accepted Article

This article is protected by copyright. All rights reserved

6. X. Yang et al., Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med, (2020).

7. H. Han et al., Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med, (2020).

8. L. W. J.F. Xu, L. Zhao et al, Risk assessment of venous thromboembolism and bleeding in COVID-19 patients. Respiratory Research (under review).

9. R. C. Cotton, M. S. Shaikh, R. V. Dent, Heparin resistance and plasma fibrinogen in elderly subjects with and without occlusive vascular disease. J Atheroscler Res 8, 959- 966 (1968).

10. J. Klovaite, B. G. Nordestgaard, A. Tybjaerg-Hansen, M. Benn, Elevated fibrinogen levels are associated with risk of pulmonary embolism, but not with deep venous thrombosis. Am J Respir Crit Care Med 187, 286-293 (2013).

11. A. van Hylckama Vlieg, F. R. Rosendaal, High levels of fibrinogen are associated with the risk of deep venous thrombosis mainly in the elderly. J Thromb Haemost 1, 2677- 2678 (2003).

12. P. W. Kamphuisen et al., Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions. Thromb Haemost 81, 680- 683 (1999).

13. T. Koster et al., Factor VII and fibrinogen levels as risk factors for venous thrombosis. A case-control study of plasma levels and DNA polymorphisms–the Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 71, 719-722 (1994). Accepted Article

This article is protected by copyright. All rights reserved

14. J. N. Harr et al., Postinjury hyperfibrinogenemia compromises efficacy of heparin-based venous thromboembolism prophylaxis. Shock 41, 33-39 (2014).

15. E. Livingston, K. Bucher, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA, (2020).

16. R. C. Bone, P. B. Francis, A. K. Pierce, Intravascular coagulation associated with the adult respiratory distress syndrome. Am J Med 61, 585-589 (1976).

17. L. B. Ware, Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med 27, 337-349 (2006).

18. L. B. Ware, M. A. Matthay, The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342, 1334-1349 (2000). Accepted Article

This article is protected by copyright. All rights reserved

19. H. Y. W. Luo, J. Gou et al, Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Preprints (not peer reviewed), (Posted 9 March 2020).

20. N. Tang, Huan, B. Chen, X. et al, Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost,  (2020) (ePub ahead of print).

21. R. M. Hardaway, 3rd, K. D. Mc, Disseminated intravascular coagulation: a cause of shock. Annals of surgery 149, 462-470 (1959).

22. R. M. Hardaway, W. H. Brune, E. F. Geever, J. W. Burns, H. P. Mock, Studies on the role of intravascular coagulation in irreversible hemorrhagic shock. Annals of surgery 155, 241-250 (1962).

23. M. Levi, C. H. Toh, J. Thachil, H. G. Watson, Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145, 24-33 (2009).

24. T. Matsuda, M. Murakami, Relationship between fibrinogen and blood viscosity. Thromb Res 8, 25-33 (1976).

25. G. B. Danzi, M. Loffi, G. Galeazzi, E. Gherbesi, Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J, (2020).

26. S. Naicker et al., The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int, (2020).

27. C. A. de Haan et al., Murine coronavirus with an extended host range uses heparan sulfate as an entry receptor. J Virol 79, 14451-14456 (2005). Accepted Article

This article is protected by copyright. All rights reserved

28. R. M. Hardaway et al., Prevention of adult respiratory distress syndrome with plasminogen activator in pigs. Crit Care Med 18, 1413-1418 (1990).

29. K. A. Stringer, B. M. Hybertson, O. J. Cho, Z. Cohen, J. E. Repine, Tissue plasminogen activator (tPA) inhibits interleukin-1 induced acute lung leak. Free Radic Biol Med 25, 184-188 (1998).

30. C. Liu et al., Meta-Analysis of Preclinical Studies of Fibrinolytic Therapy for Acute Lung Injury. Front Immunol 9, 1898 (2018).

31. H. B. Moore, Barrett, C.D., Moore, E.E, McIntyre, R.C., Moore, P.K., Talmor, D.S., Moore, F.A., Yaffe, M.B., Is There a Role for Tissue Plasminogen Activator (tPA) as a Novel Treatment for Refractory COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)? J. Trauma Acute Care Surg., (2020).