COVID-19 и имунитет след прекарана инфекция: малко доказателства, много въпроси

Източник: JAMA. 2020;323(22):2245-2246
Превод: Боряна Маринкова

Мнение
COVID-19: Отвъд утре

Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH1Brian A. King, PhD, MPH1John T. Brooks, MD1
Автор за кореспонденция: Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH, US Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd, US12-2, Atlanta, GA 30329 (rkirkcaldy@cdc.gov).
Онлайн публикация: 11 май 2020. doi:10.1001/jama.2020.7869

При липса на ефективно лечение или биомедицинска превенция, усилията за контрол на пандемията от коронавирус 2019 (COVID-19) разчитат на нефармацевтични интервенции като лични превантивни мерки (напр. миене на ръцете, маски), почистване на околната среда, физическо дистанциране, пазаруване и поръчки от дома, затваряне на училище и ограничения на работното място, приети на национално, държавно и местно ниво. В допълнение към тези обществени здравни интервенции, развитието на стаден имунитет също може да осигури защита срещу COVID-19. Не е сигурно обаче дали се появява имуните сред индивидите след възстановяването им от COVID-19. Много човешки инфекции с други вирусни патогени като грипният вирус, не предизвикват траен имунен отговор.

Разбирането дали и как възстановяването от COVID-19 дава имунитет към болестта или намалява тежестта на реинфекция е необходимо, за да се информираме за безопасно мащабиране на здравните интервенции като например физическото дистанциране. Разбирането на потенциалния слединфекционен имунитет също има важно значение за епидемиологичните оценки (например чувствителност на популацията, моделиране на предаването), серологични терапии (напр. ковалесцентна плазма) и ваксини. В това мнение ние описваме това, което в момента се знае за имунния отговор към COVID-19, подчертаваме ключовите пропуски в знанията и идентифицираме възможностите за бъдещи изследвания.

COVID-19 се причинява от инфекция с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). След инфекция при повечето заразени индивиди се развиват откриваеми IgM и IgG антитела в рамките на дни до седмици от появата на симптомите.13 Защо някои пациенти изглежда не развиват хуморален имунен отговор, отразен от откриваемите антитела, не е сигурно. Към тази несигурност се добавя и неясната връзка между отговора на антителата и клиничното подобрение. Резултатие от малко проучване с 9 пациенти с COVID-19 показват, че по-голямата клинична тежест води до по-високи титри на антитела.1 Въпреки това, откриването на антитела и по-високите титри не винаги е било в зависимост от клиничното подобрение на COVID-19.2,3 Освен това леките симптоми на COVID-19 могат да отзвучат преди сероконверсия (както е отразено от откриваемите IgM и IgG), въпреки че откриваемите IgM и IgG антитела са предшествали спада във вирусното натоварване на SARS-CoV-2..2,3

Това, което изглежда по-сигурно, е, че вирусната тежест обикновено достига пик в началото на заболяването и след това намалява с развитието на антитела и повишаване на титрите на антителата през следващите 2 до 3 седмици.2,3 Успехът в култивирането на вирус от назофарингеални проби намалява бързо през първата седмица при леко протичане на заболяването, но абсолютната продължителност, която пациентът може да предава инфекциозен агент, не е известна.2 Устойчивото откриване на вирусна РНК много дни до седмици след възстановяване от COVID-19 при концентрации, близки до границата на откриване на наличните анализи, вероятно не представлява значим клиничен или обществен риск за здравето, особено при липса на симптоми2; окончателни доказателства обаче все още няма.

Трайността на неутрализиращите антитела (NAbs, предимно IgG) срещу SARS-CoV-2 все още не е определена; описано е наличие до 40 дни от появата на симптомите.1 Продължителността на отговорите на антитела срещу други човешки коронавируси може да бъде от значение в този контекст. Например след инфекция със SARS-CoV-1 (вирусът, причинил SARS), концентрациите на IgG остават високи за приблизително 4 до 5 месеца, преди впоследствие да намаляват бавно през следващите 2 до 3 години.4 По подобен начин, NAbs след инфекция с MERS-CoV (вирусът, причиняващ респираторен синдром в Близкия изток), продължава до 34 месеца при възстановени пациенти.5

Откриването на IgG и NAbs не е еквивалент на траен имунитет. По отношение на COVID-19, малък непроверен труд предоставя единствените досега данни за възможен имунитет след инфектиране примати.6 В това проучване 4 резус макаки бяха заразени с SARS-CoV-2 и след възстановяване не се заразиха повторно при повторно контаминиране със същия вирус 28 дни след първата инокулация.6 Дали хората могат да бъдат заразени отново с SARS-CoV-1 и MERS-CoV, не е известно; SARS не се е появил отново след 2004 г., а случаите на MERS остават спорадични. Реинфекцията може да се извърши с най-малко 3 от другите 4 често срещани човешки коронавируси – по-специално 229E, NL63 и OC43 – като всички те обикновено причиняват по-леки респираторни заболявания.7 Причините за тази реинфекция не са напълно известни, но данните показват, че възможностите включват както краткотраен защитен имунитет, така и повторно излагане на генетично различни форми на един и същи вирусен щам.

Към днешна дата не са потвърдени никакви човешки реинфекции със SARS-CoV-2. Доказателствата за реинфекция обикновено изискват документация на нова инфекция след излекуване на предходната инфекция или доказателства за повторно заразяване с молекулно различна форма на същия вирус. В един доклад сред 2 иначе здрави индивиди, които са се възстановили от COVID-19 и са имали 2 или повече последователни теста за  полимеразна верижна реакция (PCR) – отрицателни проби на горните дихателни пътища с отстояние поне 24 часа, SARS-CoV-2 РНК отново е открита в гърлен секреп спорадично за период до 10 дни.8 SARS-CoV-2 РНК е открита и секрети от гърлото или носоглътката повече от 20 дни след отрицателни резултати от теста.9 В друг доклад за 18 пациенти вирусното натоварване (определено чрез прага на цикъл на PCR) като цяло е по-ниско от и е намаляло значително от стойностите по време на пика на заболяването.10 По време на положителните резултати от теста след възстановяване, пациентите, описани в тези доклади, са имали малко, ако има такива, и при рентгенографско изследване са демонстрирали стабилна или подобряваща пневмония.8,10 Понастоящем няма доказателства, че такива лица са предавали SARS-CoV-2 на други, след като клинично са се възстановили. Тази възможност за предаване обаче не може да бъде изключена, особено за хора, които могат да бъдат предразположени към продължително отделяне на други патогени, например поради имунокомпрометирани състояния.

Възможно е също така тези случаи да представляват трайно или рецидивиращо заболяване COVID-19 или дори истинска реинфекция. От друга страна тези случаи могат също да представляват продължително спорадично разпръскване на вирусна РНК при или близо до границата на откриване на пробата или промяна в техниката на събиране, обработката на пробата или условията на съхранение, влияещи върху резултатите от теста. Липсват данни за ефективно разграничаване на тези възможности, което води до значителна несигурност. Необходимо е редовно събиране на такива данни, по-специално за вирусно натоварване (измерени чрез прага на цикъл на PCR анализ) и вирусна култура, както и от по-голяма извадка от пациенти по стандартни протоколи.

Серологичните анализи за откриване на антитела срещу SARS-CoV-2 бързо стават достъпни и ще бъдат от решаващо значение за оценка на разпространението на инфекции, включително при тези пациенти, които са безсимптомни. Въпреки това понастоящем е твърде рано да се използват такива анализи за изводи дали хората са с имунинитет срещу реинфекция. Стандартите за ефективност, включително чувствителност и специфичност, за нарастващия брой серологични анализи и потенциала за кръстосана реактивност с други коронавируси (даващи фалшиво положителни резултати) все още не са определени. Широко разпространеното тестване на лица, които не са имали COVID-19, популация с ниско разпространение на SARS-CoV-2, може да генерира повече фалшиви положителни резултати, отколкото истински положителни. Това явление може да усложни клиничната и епидемиологична интерпретация на резултатите, особено ако серологичните тестове нямат висока специфичност или не се използва някаква форма на потвърждаващо изследване. По-съществено остава да се определи дали стабилният IgG отговор съответства на имунитета. Добре проектирани продължителни кохортни изследвания на лица, които са се възстановили от COVID-19, са необходими за наблюдение за признаци и симптоми на повтарящи се заболявания. Такива продължителни проучвания биха могли също да документират възможни събития на повторна експозиция, свързани с клинични и лабораторни изследвания на други алтернативни етиологии, серологични изследвания, опити за изолиране на вируса чрез култура и вирусни геномни сравнения на изолирани вирусни проби. В краткосрочен план обаче евентуалните рецидиви на инфекцията могат да бъдат идентифицирани чрез наблюдение на данните и чрез изискване клиницисти и службите на общественото здравеопазване да докладват и разследват случаи на евентуален рецидив, за да се определи дали рецидивите могат да бъдат потвърдени.

В обобщение съществуващите ограничени данни за реакциите на антителата към SARS-CoV-2 и свързаните с него коронавируси, както и едно проучване с животински модели предполага, че възстановяването от COVID-19 може да даде имунитет срещу реинфекция, поне временно. Имунният отговор към COVID-19 обаче все още не е напълно проучен и липсват окончателни данни за имунитета след прекарване на инфекция. На фона на несигурността, която генерира кризата в общественото здравеопазване,  прецизната наука ще бъде от съществено значение за правилното формиране на политиката, планирането и практиката на общественото здравеопазване.

Литература

1. Zhao  J, Yuan  Q, Wang  H,  et al.  Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019.   Clin Infect Dis. Published online March 28, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa344PubMedGoogle Scholar

2. Wölfel  R, Corman  VM, Guggemos  W,  et al.  Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019.   Nature. Published online April 1, 2020. doi:10.1038/s41586-020-2196-xPubMedGoogle Scholar

3. To  KK, Tsang  OT, Leung  WS,  et al.  Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study.   Lancet Infect Dis. 2020;20(5):565-574. doi:10.1016/S1473-3099(20)30196-1PubMedGoogle ScholarCrossref

4. Wu  L-P, Wang  N-C, Chang  Y-H,  et al.  Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome.   Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562-1564. doi:10.3201/eid1310.070576PubMedGoogle ScholarCrossref

5. Payne  DC, Iblan  I, Rha  B,  et al.  Persistence of antibodies against Middle East respiratory syndrome coronavirus.   Emerg Infect Dis. 2016;22(10):1824-1826. doi:10.3201/eid2210.160706PubMedGoogle ScholarCrossref

6. Bao  L, Deng  W, Gao  H,  et al. Lack of reinfection in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv. Preprint posted May 1, 2020. doi:10.1101/2020.03.13.00-226

7. Cavanaugh  D. Coronaviruses and toroviruses. In: Zuckerman  AJ, Banatvala  JE, Pattinson  JR, Griffiths  PD, Schoub  BD, eds.  Principles and Practice of Clinical Virology. 5th ed. John Wiley & Sons Ltd; 2004:379-397. doi:10.1002/0470020970.ch10

8. Xing  Y, Mo  P, Xiao  Y, Zhao  O, Zhang  Y, Wang  F.  Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 202 0.   Euro Surveill. 2020;25(10). doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000191PubMedGoogle Scholar

9. Xiao  AT, Tong  YX, Zhang  S.  False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: rather than recurrence.   J Med Virol. Published online April 9, 2020. doi:10.1002/jmv.25855PubMedGoogle Scholar

10. Young  BE, Ong  SWX, Kalimuddin  S,  et al; Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team.  Epidemiologic features and clinical course of patients with SARS-CoV-2 in Singapore.   JAMA. 2020;232(15):1488-1494. doi:10.1001/jama.2020.3204
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref