Грижа за пациенти с чернодробно заболяване по време на пандемията от COVID-19

Източник: https://easl.eu/wp-content/uploads/2020/04/EASL-ESCMID-Position-Paper-on-COVID-19-and-the-liver-2-April-2020.pdf?fbclid=IwAR0XItfD4A5znKe2T6Zg7ju1v5TFFWqGa1UxFdrrf5pT83n3G7D8AoBMF_Y

Превод: Кристина Филипова, Мария Попова

Резюме

Пандемията от коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19) е огромно предизвикателство за здравните системи в засегнатите общества. Възрастните пациенти и тези с предшестващи здравословни проблеми са идентифицирани като популации с риск от тежко протичане на болестта. До този момент поради недостига на подходящи проучвания остава неясно до каква степен хроничните чернодробни заболявания трябва да бъдат счетени като рисков фактор. Въпреки това, пациентите с напреднало чернодробно заболяване и тези след чернодробна трансплантация представляват уязвима група с увеличен риск от инфекция и/или тежко протичане на COVID-19. В допълнение настоящата пандемия изисква необичайно разпределяне на здравните ресурси, което може да има негативно влияние върху грижата за пациентите с хронично чернодробно заболяване, които продължават да изискват медицинска помощ. Така предизвикателството, с което се сблъскват хепатолозите, е да насърчат използването на телемедицина в амбулаторните грижи, да приоритизират амбулаторните контакти, да предотвратят нозокомиалната дисеминация на вируса при пациентите и здравни служители, и в същото време да поддържат стандартна грижа за пациентите, изискващи неотложна медицинска помощ.

Въведение

Коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19) се причинява от наскоро идентифициран коронавирус – тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).  Свързаните с COVID-19 симптоми са най-вече температура, отпадналост и суха кашлица. Някои пациенти развиват симптоми, включващи задух, болки, назална конгестия, болки в гърлото, аносмия и агеузия. Гадене, повръщане и диария се проявяват по-рядко [1]. Докато при мнозинството от пациентите симптомите остават леки в хода на протичане на инфекцията , възрастни пациенти с диабет, хипертония и сърдечно-съдови заболявания като най-чести коморбидности при тези кохорти, са установени да са в по-висок риск от фатално протичане на болестта [2,3].

COVID-19 и черния дроб

Докато предшестващите чернодробни заболявания не са отбелязани в публикуваните кохортни проучвания, увеличените нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ), редуцираният брой тромбоцити и редуцираните нива на албумин по време на прием са асоциирани с по-висока смъртност [2], въпреки че не всички от изброените промени  са независими рискови фактори. До този момент остава неясно дали тези промени в лабораторните показатели са признаци за предшестващо чернодробно заболяване при пациентите с по-тежък ход на протичане на инфекцията, или отразяват чернодробната увреда от вируса, или пък са отражение на тежкия възпалителен отговор (хипоалбуминемия) с дисеминирана интраваскуларна коагулация (тромбоцитопения). Вероятно пациентите с напреднало хронично чернодробно заболяване са с увеличен риск от инфекция поради асоциираната с цирозата имунна дисфункция [4].  Същото може да важи и за пациенти след чернодробна трансплантация и вероятно за тези с автоимунни чернодробни заболявания, които приемат имуносупресивна терапия.

Въпреки това в момента има само ограничена налична информация, която да свързва подлежащите чернодробни заболявания с хода на SARS-CoV-2 инфекцията и в резултат възникват много въпроси. Например инфекцията с хроничния вирусен хепатит Б, който е по-широко разпространен в Китай, отколкото в Европа, не изглежда да повлиява изхода от COVID-19 [1]. В допълнение, въпреки че няма доказателство за това заключение, имуносупресията може дори да предостави защита от имунопатологията, която изглежда допринася за белодробната увреда в случаите с по-тежки прояви на болестта [5,6]. Тези прояви могат да бъдат асоциирани със синдрома на макрофагеалната активация в контекста на хипервъзпалителния синдром, характеризиращ се с цитокинова буря и мултиорганна недостатъчност [7]. От друга страна, системните вирусни инфекции често са асоциирани с преходно увеличение на трансаминазите, които могат да се отразят на общата имунна активация или на възпалението, причинено от циркулиращи цитокини без компрометиране на чернодробната функция – феномен, наречен bystander хепатит. Това също може да се отнася за пациентите с COVID-19, при които няма докладвана чернодробна недостатъчност, дори и при най-тежките и фатални протичания на заболяването [1,2]. Въпреки това могат да се появят признаци за чернодробна дисфункция при критично болни пациенти с COVID-19 [8], както се вижда в [9, 10]. Дали пациентите с цироза и COVID-19 са с увеличен риск от декомпенсация или развитие на остра недостатъчност на хронично болен черен дроб (ACLF), както е показано при инфекцията с грипния вирус, остава да бъде установено. SARS-CoV-2 може също директно да инфектира чернодробните клетки, тъй като рецепторът за вируса ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (АСЕ2) [12] се експресира върху холангиоцитите [13, 14], което може да обясни отделянето на вируса с фецеса [15, 16]. До каква степен наблюденията от азиатските кохорти могат да бъдат отнесени към европейската популация следва да бъде установено, но изглежда по-малко вероятно инфекцията със SARS-CoV-2 да причинява чернодробна увреда до степен, допринасяща за цялостната тежест на заболяването.

Освен директните усложнения в развитието на COVID-19 като резултат от усложнения при чернодробни болести или обратното, има няколко допълнителни аспекта, които изискват внимание. Настоящата пандемия и количеството налична информация, включително погрешната информация и слуховете, водят до несигурност и безпокойство сред пациентите и здравните работници. Докато заплахата, която носи COVID-19, не бива да се подценява, остава важно да се поддържа грижата за пациентите с хронично чернодробно заболяване и да се идентифицират потенциални начини за приоритизиране на грижите за тези пациенти във времена на ограничени здравни ресурси.

Box.1 Възникнали въпроси относно свързаните с черния дроб основни/транслационни изследвания за COVID-19.

Хепатобилилиарният и гастроинтестиналният тракт като пътища на преминаване на вируса през черния дроб и билиарната му екскреция в гастроинтестиналния тракт.Влияние на имуносупресията върху хода на протичане на COVID-19Цироза-асоциирана имунна дисфункция и възникване на протективен имунитетВродената и адаптивната имунна активация или изтощение при COVID-19 и тяхното влияние върху хроничните чернодробни заболяванияРиск от SARS-CoV-2 индуцирана чернодробна декомпенсация/ACLF или отхвърляне на графта.

ACLF – остра недостатъчност на хронично болен черен дроб, COVID-19 – коронавирусно заболяване 2019, SARS-CoV-2 – тежък остър респираторен синдром коронавирус 2

Съображения при пациенти с хронично чернодробно заболяване и пациенти след чернодробна трансплантация

Представените препоръки се отнасят за специфични характеристики на пациентите с чернодробно заболяване и имат за цел да предоставят допълнително ръководство за грижата за тези пациенти. Общите препоръки и ръководства за превенцията, диагнозата и лечението на COVID-19 от  местните власти трябва да продължат да се изпълняват.

Амбулаторни грижи

Контролирането и проследяването на пациентите с напреднало чернодробно заболяване и тези, приемащи имуносупресивна терапия, често се изпълнява в по-големи отделения и центрове. Понастоящем обаче тези места често се оказват в епицентъра на бурята от COVID-19, а това увеличава риска от нозокомиални инфекции за пациенти с хронични чернодробни на амбулаторно лечение.

В допълнение, болничните служители срещат трудности като дълги часове работен труд и дори редуциран персонал заради карантинирането поради COVID-19.  Следователно няколко фактора трябва да бъдат взети в предвид от хепатолозите, които се грижат за тези уязвими пациенти. Ясно е, че приоритизационните критерии трябва да бъдат дефинирани за амбулаторните контакти.  Предоставените тук общи и специфични препоръки (фиг.1) не могат напълно да покрият всички пациентски кохорти и не са подкрепени с данни. Още повече, прецизното контролиране на тези пациенти силно зависи от локалната тежест на COVID-19. В случаи на COVID-19 при пациенти с по-напреднало хронично чернодробно заболяване, ние препоръчваме прием за хоспитализация, което зависи от наличието на определени рискови фактори, които са обсъдени по-детайлно в отделна секция.

Фиг.1

Всички пациенти с хронични чернодробни заболявания трябва да се придържат към общите правила за физическа дистанция

  1. Пациенти с хронични чернодробни заболявания (включващо компенсирана цироза
  2. Посещенията на специализирани центрове трябва да бъдат отложени
  3. Рутинните лабораторни изследвания могат да бъдат проведени локално/извън болницата
  4. Когато е възможно да се използва телемедицина/визитации по телефона

Специфични съображения за:

  1. Пациенти с вирусен хепатит
  2. Няма повишен риск за тежко протичане на COVID-19
  3. Да се изпращат рецепти по електронната поща на пациентите, приемащи антивирусна терапия.
  4. Пациенти с NAFLD или NASH:
  5. Могат да страдат от диабет, хипертония и обезитет, поставяйки ги в увеличен риск от тежко протичане на COVID-19
  6. Пациенти с автоимунно чернодробно заболяване:
  7. В момента препоръчваме да не се редуцират имуносупресивните терапии. Редукцията трябва да бъде обмисляна само при специални обстоятелства след консултация със специалист.
  8. Наблягане на важността от ваксинация срещу Streptococcus pneumoniае и грип
  9. Пациенти с компенсирана цироза:
  10. Да се обмисли отлагането на проследяването за хепатоцелуларен карцином и скрининга за варици. Оценяването на индивидуалния и неинвазивен риск трябва да се прилага за осъществяването на стратификация(Вижте секцията за „Диагностични процедури при черния дроб“)
  1. Пациенти с декомпенсирани чернодробни заболявания (включително хепатоцелуларен карцином)
  2. Грижите трябва да се прилагат, придържайки се към ръководствата
  3. Минимална експозиция на медицинския персонал чрез използване на телемедицина/визитации по телефона когато е възможно/нужно, за да се избегне приема в болница
  4. Кандидатстването за трансплантация трябва да се ограничи до пациенти с неблагоприятна крактосрочна прогноза, тъй като трансплантационните процедури/донорството на органи вероятно ще бъдат редуцирани в много държави и райони.
  5. Редуцирането на вътреболничната програма за оценка на чернодробния трансплант се препоръчва до крайна необходимост, за да се скъси болничния престой.
  6. Наблягане на важността от ваксинация срещу срещу Streptococcus pneumoniае и грип
  7. Ръководствата за профилактика на спонтанния бактериален перитонит и чернодробната енцефалопатия трябва да се следват внимателно, за да се избегне прием в болница.
  8. Включване на тестване за SARS-CoV-2 при пациенти с остра декомпенсация или остра недостатъчност на хронично болен черен дроб

Специфични съображения за:

  1. Пациенти, активно чакащи за трансплантация.
  2. Рутинното тестване на донора и реципиента за SARS-CoV-2 трябва да се извършва преди трансплантация, като се приеме, че негативните резултати не могат изцяло да изключат инфекция.
  3. Съгласието за свързаните с трансплантацията диагностични и терапевтични процедури трябва да включва и потенциалния риск за носокомиално заразяване с COVID-19.
  4. Трансплантациите от живи донори трябва да се разглеждат индивидуално в зависимост от всеки конкретен случай.
  5. Пациенти с хепатоцелуларен карцином.
  6. Грижите трябва да се прилагат, придържайки се към ръководствата, включващо продължителните системни терапии и оценяването за чернодробна трансплантация
  7. Минимална експозиция на медицинския персонал чрез използване на телемедицина/визитации по телефона когато е възможно/нужно, за да се избегне прием в болница
  8. Ранният прием е препоръчителен при случай на COVID-19. Вижте също секцията за „Вътреболнични грижи“
  9. Пациенти след чернодробна трансплантация
  10. Грижите трябва да се прилагат, придържайки се към ръководствата
  11. Минимална експозиция на медицинския персонал, чрез използване на телемедицина/визитации по телефона когато е възможно/ с цел да се избегне приема в болница
  12. Наблягане на важността от ваксинация срещу срещу Streptococcus pneumoniае и грип
  13. Да се изпълни локално лабораторно изследване (включително нивата на лекарствата) при стабилни пациенти
  14. В момента препоръчваме да не се редуцират имуносупресивните терапии. Редукцията трябва да бъде обмислена само при специални обстоятелства след

консултацияконсултация със специалист

Фиг.1 Таблица за приоритизиране на грижите за пациенти с хронично чернодробно заболяване. Индивидуалният контрол на тези пациенти силно зависи от локалната тежест на COVID-19 и официално допълва правилата и регулациите. COVID-19 – коронавирус заболяване 2019; HCC – хепатоцелуларен карцином; NAFLD – неалкохолна мастна чернодробна болест; NASH – неалкохолен стеатохепатит; SARS-CoV-2 – тежък остър респираторен синдром коронавирус 2

Редуциране на директната експозиция

Физическата дистанция е предложена и официално се изпълнява в много държави по света, за да се предотврати дисеминацията на SARS-CoV-2. Тази мярка има за цел да избегне рязкото увеличаване на инфектираните със SARS-CoV-2 в общата популация, с общата задача да минимизира броя на пациентите с тежко протичане на COVID-10 по едно и също време, позволяващо на здравните служители да прилагат медицински/интензивни грижи за тези пациенти. В същото време, уязвимите пациентски кохорти трябва да пъдат защитени от индивидите с потенциална експозиция или инфекция със SARS-CoV-2. С това ползите от прилагането на грижи за тези пациенти трябва да бъдат претеглени срещу риска от инфекция. Тези съображения изискват адаптиране на стандартните действащи процедури за амбулаторна грижа, което включва ремоделиране на чакалните, за да се се осигури достатъчна дистанция между пациентите, редуциране на времето за чакане и приканване на пациентите да чакат отвън, когато е възможно, за да се свържат с тях по телефона. В допълнение, когато е възможно експозицията на медицинския персонал трябва да бъде намалена.

Прекият контакт е в основата на връзката между лекарите и пациентите и позволява на лекарите да направят бърза преценка на общото състояние на пациента. Въпреки това, поради броя на индивидуалните контакти, лекарите са в риск от инфекция и последваща дисеминация на вируса. Има налични технически решения, които да позволят дистанционна комуникация между лекаря и пациента, като ползите от това са обсъдени в контекста на пандемията от COVID-19 [17]. Здравните органи трябва да бъдат стимулирани да оборудват болниците с такива системи не само за да имат връзка с карантинираните пациенти с COVID-19, но и за да се грижат за пациентите, които имат нужда да бъдат защитени от потенциалната вредна инфекция и да ги напътстват по време на пандемията, обяснявайки бъдещото лечение/стратегии за контрол/план и да им дадат съвети относно общите предпазни мерки. Настоящата пандемия ясно подчертава важността от това тези технически решения да бъдат достъпни до здравните служители, за да бъдат по-подготвени за подобни ситуации в бъдеще.

Пациенти с компенсирано чернодробно заболяване

Главни съображения:

  •  Да бъдат отложени посещенията в специализирани центрове
  • Да се използва телемедицина и визитации по телефона когато е възможно
  • Рутинното лабораторно тестуване да се извършва локално, например от личния лекар и да се съобрази индивидуалното отношение полза-риск от честотата на тези посещения.

Специфични съображения:

  • Хроничният вирусен хепатит изглежда не увеличава риска от тежкото протичане на COVID-19 [1]. Използвйте  телемедицина/ локално лабораторно изследване за проследяване на тези пациенти, подложени на антивирусна терапия, изпращайте рецепти чрез електронната поща.
  • Пациенти с неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) или стеатохепатит (NASH) могат да страдат от придружаващи заболявания като диабет, хипертония и обезитет, поставящи ги в увеличен риск от тежко протичане на COVID-19.
  • При пациенти с автоимунно чернодробно заболяване, в момента съветваме да не се редуцира имуносупресивната терапия. Редуцирането трябва да бъде обмисляно само при специални обстоятелства (например медикаментозно-индуцирана лимфопения или бактериална/гъбична суперинфекция в случай на тежко протичане на COVID-19) след консултация със специалист.
  • Подчертава се важността от ваксиниране срещу Streptococcus pneumoniaе и грип
  • При пациенти с компенсирана цироза, обмислете отлагане на проследяването за хепатоцелуларен карцином и скрининга за варици. Неинвазивното оценяване на риска от наличие на варици трябва да се прилага, за да се направи стратифицирана извадка (тромбоцитен брой или критерии на Baveno VI) [18]. Вижте също секцията за „процедури за диагностика при черния дроб“

Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване

Общи съображения:

  • Грижите трябва да се прилагат, придържайки се към ръководствата, но да се съобрази експозицията на медицинския персонал да бъде минимална чрез използването на телемедицина/визитации по летефона когато е възможно/нужно, за да се избегне прием в болница.
  • Кандидатстването за трансплантация трябва да се ограничи до пациенти с неблагоприятна краткосрочна прогноза, включващо такива с остра чернодробна недостатъчност или остра недостатъчност на хронично увреден черен дроб (ALF/ACLF), висок скор за краен стадий чернодробно заболяване (MELD score), включващо и изключнията при MELD, и горните граници на Миланските критерии за хепатоцелуларен карцином, тъй като процедурите по трансплантация/донорство на органи най-вероятно ще се редуцират в много държави и райони.
  • Редуцирането на програмата за вътреболнична оценка на чернодробния трансплант е препоръчително да бъде до крайна необходимост, за да се скъси вътреболничния престой и да се намали броя на консултациите в другите отделения/клиники (например офталмологичните, дерматологичните, денталните и неврологичните консултации могат да бъдат извършени в локални амбулаторни условия)
  • Подчертаване на важността на ваксинирането срещу Streptococcus pneumoniaе и грип
  • Ръководствата за профилактика на спонтанния бактериален перитонит и чернодробната енцефалопатия трябва да бъдат стриктно следвани, за да се предотврати декомпенсация и да се избегне приема в болница.
  • Да се включи тестване за SARS-CoV-2 при пациенти с остра декомпенсация или ACLF.

Специални съображения за пациентите, включени в листа на чакащите за трансплантация

  • Преди трансплантация реципиента и донора трябва да бъдат рутинно изследвани за SARS-CoV-2, вземайки под внимание факта, че негативните тестове не могат напълно да изключат наличието на инфекция.
  • Информираното съгласие за диагностични и терапевтични процедури, свързани с трансплантацията, трябва да включва и потенциален риск от нозокомиялна инфекция с COVID-19.
  • Трансплантация от жив донор трябва да се обмисля индивидуално за всеки случай.

Пациенти с хепатоцелуларен карцином

  • Грижите трябва да продължат съгласно препоръките, включително продължаване на системното лечение и преценка за чернодробна трансплантация. Да се минимизира контакта с медицинските екипи чрез използане на телемедицина/ телефонни визити когато е възможно/необходимо за да се избегне хоспитализация.
  • В случай на COVID-19 се препоръчва ранна хоспитализация. Виж също раздел „вътреболнични грижи“

Пациенти след чернодробна трансплантация

Общи съображения

  • Продължете грижите съгласно препоръките. Да се минимизира контакта с медицинските екипи чрез използане на телемедицина/ телефонни визити когато е възможно/необходимо за да се избегне хоспитализация.
  • Изклчително важна е ваксинацията за Streptococcus pneumoniae и Influenza.
  • При стабилни пациенти: лабораторните тестове (включително ниво на медикаменти) да се извършва в локални лаборатории.
  • Към този момент не се препоръчва редуциране на имуносупресивната терапия. Намаляване на дозите трябва да се обмисля само при специални обстоятелства (напр. лекарство-индуцирана лимфопения, бактериална/гъбична суперинфекция в случаите на COVID -19) след консултация със специалист [19].

Диагностични процедури свързани с черния дроб

Ендоскопия

Пациенти без COVID-19: В зависимост от наличните ресурси, скрининг за варици чрез езофагогастродуоденоскопия (EGD) да бъде ограничен само до пациенти с риск от кървене на вариците, като пациенти с анамнеза за кървене или белези на значима портална хипертония (асцит, тромбоцитен брой под <100,000/μl). Наличието на варици трябва да се преценя чрез не-инвазивна преценка на риска (брой на тромбоцитите или Baveno VI) .

Ендоскопска ретроградна холангиография (ERC) за дилатация или поставяне/смяна на стент при пациенти след чернодробна трансплантация или пациенти с първичен склерозиращ холангит, трябва да се извършва след внимателна преценка на риск-полза, включително риска от нозокомиялна SARS-CoV-2 инфекция, в зависимост от локалната COVID-19 заплаха.

Пациенти с COVID-19: Ендоскопските процедури са свързани с повишен риск от дисеминиране на SARS-CoV-2. По време на EGD или ERC могат да се разпръснат вирус-съдържащи аерозоли. В допълнение, наличието на вируса във фецес увеличава риска от дисеминация по време на колоноскопия. Следователно, индикациите за ендоскопски процедури при пациентите с COVID-19 трябва да се ограничат само до спешни състояния, каквито са гастроинтестинално кървене, бакериален холангит или други живото-застрашаващи състояния.

Ултразвуково изследване( наблюдение на Хепатоцелуларен карцином)

Пациенти без COVID-19:  Изследването за HCC може да се разпредели в зависимост от наличните ресурси на центъра (включително наличието на терапевтични възможности в случай на диагностициране на HCC) и индивидуалната оценка на риска. Пациентите с повишен риск, като тези с повишени нива на алфа-фетопротеин, напреднала цироза, хроничен хепатит Б, НАСХ/диабет и т.н, могат да се приоритизират ако ресурсите са ограничени.

Пациенти с COVID-19: Изследването за HCC може да се отложи за времето след излекуване.

Чернодробна биопсия

Пациенти без COVID-19: Препоръките зависят от локалната заплаха от COVID-19 и индивидуланите индикации за хистологично изследване.

Биопсията може да бъде отложена при пациенти с:

  • Неалкохолно мастно чернодробно заболяване или хроничен вирусен хепатит (с цел градиране/стадиране)
  • Леко завишени трансаминази ( напр. AST < 3x горната гранична стойност ) при неясна етиология

Биопсия трябва да бъде извършена при пациенти с:

  • Силно повишени трансаминази ( напр. ALT > 5x  горна гранична стойност ( в случай на суспектно автоимунно чернодробно заболяване,  лечението без хистологична диагноза може да се има в предвид след индивидуална оценка на риск-полза)
  • Чернодробни лезии суспектни за малигнен процес

Пациенти с COVID-19: Чернодробната биопсия трябва да се отложи при повечете пациенти тъй като:

  • Лечението/гризата за COVID-19 е с приоритет пред диагностицирането на съпътстващо чернодробно заболяване
  • Системното възпаление, свързано с COVID-19 може да замъгли етиологично-специфични хистологични характеристики.
  • Чернодробната биопсия може да представлява риск за вирална трансмисия (въпреки че до сега вирус не е откриван в чернодробна тъкан, експресията на неговите рецептори по холангиоцитите предполага възможността вирус да се намира и в чернодробната тъкан.

Сътрудничество между локалните здравни работници и лекарите от доболничната помощ

Необходимостта да се ограничат пътуванията и прегледите в специализирани центрове може да се окаже предизвикателство пред пациентите с чернодробно заболяване и лекуващите ги лекари. За да се подпомогне децентрализираната грижа за тези пациенти е необходима близка колаборация между специалистите хепатолози и локалните медици. Това се отнася до няколко конкретни задачи, като например обсъждане на таргетните нива на имуносупресивните медикаменти след чернодробна трансплантация, справяне с пациентите със силно завишени ALT/ AST с неясна етиология и други. Препоръчва се специализираните центрове да предоставят лесно достъпна информация за контакт на локалните медици за да подпомогнат бързото и безпроблемно сътрудничество с цел да се помогне на пациента с чернодробно заболяване.

Таблица 1. Медикаменти с променена индикация, предложени/обсъждани за лечение на COVID-19, които да се имат предвид при пациенти с чернодробно заболяване или трансплантирани

Болнично лечение

Много пациенти с хронично чернодробно заболяване ще продължат да имат нужда от болнично лечение по време на кризата COVID-19, например при декомпенсация, холангити, отхвърляне на трансплантиран черен дроб и други усложнения. Основните мерки за предотвратяването експозицията и инфекцияата с COVID-19 ще бъдат най-важни за тези пациенти. В зависимост от инфраструктурата на болницата, се препоръчва обособяването на чисти от COVID-19 отделения или болници. В зависимост от степента на разпространение на COVID-19 стриктното разделяне на чисти и замърсени отделения и болници може да е неефективно, въпреки че, последните проучвания докладват за липса на конатаминация със SARS-CoC-2 РНК по неживи повърхности извън стаята на пациента. [20]. Тъй като тези институции може да нямат възможност да окажат специализирана грижа, подобно на препоръките за доболничната помощ, се препоръчва специализираните центрове да предоставят лесно достъпна информация за контакт за да осигурят своевременна консултация.

Освен това, поради високата вирулентност на SARS-CoV-2, пациентите с подлежащо чернодробно заболяване ще се инфектират и ще имат нужда от последващо болнично лечение. Що се отнася до вътреболничните инфекции, наскоро публикувани дании от Испания, които сравняват клиничните характеристики при пациенти с придобита в обществото Influenza и вътреболнично заразени с Influenca, не откриват значими различия в тези две групи що се отбнася до подлежащото чернодробно заболяване [21]. Предстои да се разбере дали тези наблюдения ще се потвърдят и в контекста на COVID-19. Докато се появят нови доказателства, се препоръчва пациентите с хронично чернодробно заболяване и COVID-19 да се приемат за болнично лечение ако имат допълнителни рискови фактори за развитие на по-тежко протичащ COVID-19 като хипертония, диабет или обезитет, цироза, HCC или са преминали трансплантация.

Лечение

Въпреки че все още няма одобрени лекарства за SARS-CoV-2, няколко медикамента с променено предназначение са в период на тестване през последните седмици. (виж таблица 10) [22]. Remdesivir  действа като аденозинов аналог, който индуцира прекъсването на РНК веригата и първоначално е разработен като антивирусно лечение на Ебола [23]. Наскоро беше доказано, че потиска клинично изолиран SARS-CoV-s in vitro [24] и подобрява хода на протичане при примати инфектирани с близкия MERS-CoV 19 in vivo [25]. В допълнение, няколко доклада посочват клинична ефективност при пациенти с COVID-19 [26,27]. В момента се провеждат клинични проучвания за оценка на ефективността при засегнати пациенти. Ritonavir/Lopinavir също показва антивирусна ефективност при SARS-CoV-2 in vitro, но наскоро публикувано клинично проучване не показва ефективност in vivo в сравнение с групата без лечение [28]. Други медикаменти, които в момента сe проучват са Chloroquine phosphate или hydroxychloroquine [29]. Chloroquine демонстрира антивирусна ефикасност срещу SARS-CoV-2 in vitro чрез взаимодействие с ACE2-рецептор медиирана ендоцитоза и се използва широко в лечението на пациенти с тежък COVID-19 като монотерапия, а също така и в комбинация с Аzithromycin [24, 30-32]. Прилагането на всеки един от тези медикаменти ще зависи от индивидуалната преценка докато се изясни ефикасността и оптималното време за започване на лечението. Що се отнася до пациентите с хронично чернодробно заболяване, трябва да се вземат предвид и възможните нежелани ефекти. От особено значение са лекарствените взаимодействия при пациентите на имуносупресивна терапия, при която нивата на Cyclosporine, Tacrolimus, Sirolimus или Everolimus ще трябва да се следят по-стриктно. Освен това, пациентите с нарушена чернодробна функция са с повишен риск от лекарствени интоксикации, наприемер пациентите с цироза Child-Pugh B/C. Таблица 1 обобщава някои данни за потенциални интоксикации при тези пациенти. Важно е още веднъж да се подчертае, че всички тези лекарства все още не са одобрени за лечение на SARS-CoV-2. (бележка от преводача: FDA одобри Chloroquine phosphate за лечение на COVID-19).

Взимайки предвид факта, че ранното започване на противовирусна терапия при грип доказано подобрява хода на протичане, би било разумно да се счита, че ранното започване на терапията ще намали риска от развитие на тежка пневмония при COVID-19. Поради това се препоръчва при пациенти с чернодробно заболяване и придръжаващи рискови фактори ранното включване в програми с противовирусна терапия или клинични изпитвания налични в различните центрове.

Общи препоръки за пациенти с чернодробно заболяване и COVID-19;

  • Обмислете ранно приемане в болница в зависимост от наличието на рискови фактори и възможността за включване в клинични проучвания (екперименти) с противовирусна терапия за COVID-19 следвайки препоръките на лечебното заведение. (виж таблица 1)
  • Предотвратете предозирането Аcetaminophen ( 2-3г/ден се счита за безопасно при пациентите с цироза без активна алкохолна консумация)
  • Не предписвайте нестероидни противовъзпалителни лекарства при пациенти с цироза и портална хипертония [33]
  • Виж също отдела за „ Диагностични процедури на черния дроб“

Специфични препоръки за пациентите с COVID-19:

  • При пациентите с декомпенсирала цироза, лечението за свързани с цирозата усложнения като портална хипертония, асцит, хепатална енцефалопатия, спонтанен бактериален перитонит и т.н трябва да се продължи.
  • При пациенти с HCC, локорегионалните терапии трябва да се отложат когато е възможно, а имунната инхибиторна терапия временно спряна. Решението дали да се продължиат (намали на дозата) на киназните инхибитори при леки случаи на COVID-19, трябва да се вземе за всеки случай индивидуално.

При пациенти след чернодробна трансплантация, може да се наложи да се коригират дневните дози на калциневриновите инхибитори и mTOR- инхибитори в зависимост от антивирусната терапия. (таблица 1).

References

[1] Guan W-j, Ni Z-y, Hu Y, Liang W-h, Ou C-q, He J-x, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New England Journal of Medicine 2020.

[2] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet 2020.

[3] Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 2020.

[4] Albillos A, Lario M, Álvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction: Distinctive features and clinical relevance. Journal of Hepatology 2014;61:1385-1396.

[5] Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine 2020.

[6] Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis 2020.

[7] Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet 2020.

[8] Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia Ja, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine 2020.

[9] Zhang C, Shi L, Wang F-S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2020.

[10] Xu L, Liu J, Lu M, Yang D, Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver International 2020;n/a.

[11] Schütte A, Ciesek S, Wedemeyer H, Lange CM. Influenza virus infection as precipitating event of acute-on-chronic liver failure. Journal of Hepatology 2019;70:797-799.

[12] Walls AC, Park Y-J, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020.

[13] Chai X, Hu L, Zhang Y, Han W, Lu Z, Ke A, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020:2020.2002.2003.931766.

[14] Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. International Journal of Oral Science 2020;12:8.

[15] Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal&#x2013;oral transmission of SARS-CoV-2 possible? The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2020;5:335-337.

[16] Gu J, Han B, Wang J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology 2020.

[17] Hollander JE, Carr BG. Virtually Perfect? Telemedicine for Covid-19. New England Journal of Medicine 2020.

[18] Maurice JB, Brodkin E, Arnold F, Navaratnam A, Paine H, Khawar S, et al. Validation of the Baveno VI criteria to identify low risk cirrhotic patients not requiring endoscopic surveillance for varices. Journal of Hepatology 2016;65:899-905.

[19] Zhu L, Xu X, Ma K, Yang J, Guan H, Chen S, et al. Successful recovery of COVID-19 pneumonia in a renal transplant recipient with long-term immunosuppression. American Journal of Transplantation 2020;n/a.

[20] Colaneri M, Seminari E, Piralla A, Zuccaro V, Filippo AD, Baldanti F, et al. Lack of SARS-CoV-2 RNA environmental contamination in a tertiary referral hospital for infectious diseases in Northern Italy. Journal of Hospital Infection.

[21] Godoy P, Torner N, Soldevila N, Rius C, Jane M, Martínez A, et al. Hospital-acquired influenza infections detected by a surveillance system over six seasons, from 2010/2011 to 2015/2016. BMC Infectious Diseases 2020;20:80.

[22] Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. 2020 [cited March 12th 2020]; Available from: https://www.nature.com/articles/d41587-020-00003-1

[23] Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 2016;531:381-385.

[24] Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020;30:269-271.

[25] de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proceedings of the National Academy of Sciences 2020:201922083.

[26] Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine 2020;382:929-936.

[27] Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 2020;11:222.

[28] Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine 2020.

[29] Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends 2020;advpub.

[30] Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 2020;19:149-150.

[31] Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics 2020;14:58-60.

[32] Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020:105949.

[33] Chandok N, Watt KDS. Pain Management in the Cirrhotic Patient: The Clinical Challenge. Mayo Clinic Proceedings 2010;85:451-458.

[34] COVID-19 Drug interactions. 2020 [cited March 16th 2020]; Available from: http://www.covid19-druginteractions.org/

[35] [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua jie he he hu xi za zhi = Zhonghua jiehe he huxi zazhi = Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases 2020;43:E019.

[36] Al-Bari MAA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharmacology Research & Perspectives 2017;5:e00293.

[37] Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 2020.

[38] Casado JL, Del Palacio M, Moya J, Rodriguez JM, Moreno A, Perez-Elías MJ, et al. Safety and Pharmacokinetics of Lopinavir in HIV/HCV Coinfected Patients with Advanced Liver Disease. HIV Clinical Trials 2011;12:235-243.

[39] Genovese MC, Kremer JM, van Vollenhoven RF, Alten R, Scali JJ, Kelman A, et al. Transaminase Levels and Hepatic Events During Tocilizumab Treatment: Pooled Analysis of Long-Term Clinical Trial Safety Data in Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatology 2017;69:1751-1761.

[40] Chen L-F, Mo Y-Q, Jing J, Ma J-D, Zheng D-H, Dai L. Short-course tocilizumab increases risk of hepatitis B virus reactivation in patients with rheumatoid arthritis: a prospective clinical observation. International Journal of Rheumatic Diseases 2017;20:859-869.

[41] WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. 2020 [cited; Available from: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

[42] Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA 2020.

[43] Deng P, Zhong D, Yu K, Zhang Y, Wang T, Chen X. Pharmacokinetics, Metabolism, and Excretion of the Antiviral Drug Arbidol in Humans. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013;57:1743-1755.

[44] Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sciences 2020;248:117477.

[45] HEP Drug interactions. 2020 [cited March 18th 2020]; Available from: https://www.hep-druginteractions.org/

[46] Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet 2020;395:e30-e31.

[47] Markham A. Baricitinib: First Global Approval. Drugs 2017;77:697-704.

[48] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020.

[49] Ramsey ML, Nuttall J, Hart PA, on behalf of the TIT. A phase 1/2 trial to evaluate the pharmacokinetics, safety, and efficacy of NI-03 in patients with chronic pancreatitis: study protocol for a randomized controlled trial on the assessment of camostat treatment in chronic pancreatitis (TACTIC). Trials 2019;20:501.

[50] Press release on planned clinical trials to evaluate anakinra and emapalumab in COVID-19. 2020 [cited March 30th, 2020]; Available from: https://www.sobi.com/en/press-releases/sobi-initiate-clinical-study-evaluate-whether-anakinra-and-emapalumab-may-relieve

[51] van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. New England Journal of Medicine 2020.

[52] Ghinai I, McPherson TD, Hunter JC, Kirking HL, Christiansen D, Joshi K, et al. First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. The Lancet 2020.

[53] Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. Journal of Travel Medicine 2020;27.

[54] Wang W, Tang J, Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China. Journal of Medical Virology 2020;92:441-447.

[55] Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J. Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China, 20–28 January 2020. Eurosurveillance 2020;25:2000062.

[56] Fang Y, Zhang H, Xie J, Lin M, Ying L, Pang P, et al. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology;0:200432.

[57] Adhikari SP, Meng S, Wu Y-J, Mao Y-P, Ye R-X, Wang Q-Z, et al. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infectious Diseases of Poverty 2020;9:29.

[58] Hellewell J, Abbott S, Gimma A, Bosse NI, Jarvis CI, Russell TW, et al. Feasibility of controlling COVID-19 outbreaks by isolation of cases and contacts. The Lancet Global Health 2020;8:e488-e496.

[59] Park GE, Ko J-H, Peck KR, Lee JY, Lee JY, Cho SY, et al. Control of an Outbreak of Middle East Respiratory Syndrome in a Tertiary Hospital in Korea. Annals of Internal Medicine 2016;165:87-93.

[60] Klompas M. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Protecting Hospitals From the Invisible. Annals of Internal Medicine 2020.

[61] Thomas RF, Christopher TL. Identifying and Interrupting Superspreading Events—Implications for Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Emerging Infectious Disease journal 2020;26.

[62] Ong SWX, Tan YK, Chia PY, Lee TH, Ng OT, Wong MSY, et al. Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient. JAMA 2020.

[63] Kuster GM, Pfister O, Burkard T, Zhou Q, Twerenbold R, Haaf P, et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin–angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? European Heart Journal 2020. [64] Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. 2020 [cited March 30th, 2020]; Available from: https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang