Рандомизирани клинични проучвания за COVID-19

Управление на очакванията

Howard Bauchner, MD1Phil B. Fontanarosa, MD, MBA2

JAMA. Публикуван на 4 май 2020.

Източник: doi:10.1001/jama.2020.8115
Превод: Боряна Маринкова

Редакционен текст

Въпреки милионите установени случаи и стотици хиляди починали при тази пагубна пандемия от коронавирус 2019 (COVID-19), не са публикувани партньорски проучвания на специфични терапии, доказали се като ефективни средства за намаляване на смъртността, а от ваксината, която очакваме, ни делят много месеци, дри години. Към днешна дата повече от 1000 проучвания, насочени към различни аспекти на COVID-19, са регистрирани на ClinicalTrials.gov, включително повече от 600 интервенционални проучвания и рандомизирани клинични проучвания (РКП).1 През следващите няколко седмици и месеци резултатите от многобройните РКП, включващи терапии за COVID-19, ще бъдат отчетени. В действителност в социалните медии и масовата преса вече бяха съобщени предварителни резултати от някои проучвания. Как обаче клиницистите, обществеността и политиците ще разберат резултатите от тези дългоочаквани и критично необходими клинични изпитвания?

Първо, интервенциите в някои от тези изпитвания се оценяват по различни начини. Например, при някои изследвания няма контролна група, докато при други липсват истински „контролни“ групи, а някои проучвания сравняват различни дозировки на едни и същи лекарства. Това ще ограничи изводите, които могат да бъдат направени и вероятно ще наложи провеждането на допълнителни изследвания, за да се определи истинската полза от конкретно лечение. В допълнение в някои проучвания, изследваните агенти се прилагат в комбинация с множество други терапии, прилагани в различни моменти от процеса на заболяване. Без строг дизайн и внимание на пробните протоколи за прилагане на изследваните лекарства, ще са налице предизвикателства, разединяващи истинския ефект на интервенцията.

Второ, много текущи проучвания са разработени преди появата на информация, която осигурява по-добро разбиране на болестния процес. Стана ясно, че някои критично болни пациенти с COVID-19 имат съществено различни прояви, включително тежка хипоксия, широко възпалително активиране или данни за коагулопатия. Съответно може да се наблюдава значима хетерогенност на лечебните ефекти въз основа на времето или проявите на заболяването. Възможно е антивирусно средство или други агенти, като например терапвтичните средства, насочени срещу маркерте на възпаление (т.е. определени цитокини), да бъдат полезни за критично болни пациенти, които не са със силно възпаление, но не биха били ефективни за пациенти, при които възпалителната каскада е подчертано активирана. Като се има предвид, че обхватът на много текущи изпитвания е ограничен, малко проучвания ще бъдат подходящо финансирани за извършване на значими вторични и подгрупови анализи. Повечето допълнителни анализи вероятно ще трябва да се считат за проучвателни.

Трето, резултатите от много от тези проучвания включват време за разгръщане на симптомите, подобряване на лабораторните или рентгенографски аномалии или намаляване на използването на механична вентилация. Малко от проучванията ще бъдат достатъчно мощни, за да открият разлика в смъртността. Въпреки че това са важни клинични резултати и използването на механична вентилация е свързано със смъртността, ще бъде важно обективно да се оцени и точно да се опишат резултатите от текущите проучвания и какво потенциално означават резултатите по отношение на подобряване на общата преживяемост. В допълнение, за проучвания с не-сляпо провеждано лечение и необоснована оценка на резултата, тълкуването на резултатите, като разгръщане на симптомите, може да бъде проблематично.

На четвърто място, дори изключително успешно проведено проучване вероятно ще намали резултата от смъртността само с 5% до 10% абсолютна разлика; следователно, броят на включените пациенти, които да преминат лечение, ще бъде минимум от 10 до 20. По-малки абсолютни разлики ще трябда да са с по-голям брой пациенти брой, които да бъдат включени в проучваното лечение. Това остава труден въпрос за разбиране въпрос както от клиницистите, така и от пациентите. Като се има предвид този вероятен брой пациенти, които да бъдат включени, повечето от тези пациенти няма да имат полза дори от успешно проучена терапия. Освен това, въпреки че има съобщения от проучвания, че някои интервенции са намалили продължителността на периода на интубация или продължителността на болничния престой и представляват напредък срещу COVID-19, тези открития не показват, че пациентите с това заболяване са „излекувани“ с лекарствата, използвани в тези изследвания.

На пето място, повечето от тези изпитвания са насочени към лечението и дори ако някои изпитвания показват клинично важни резултати, повечето няма да се отнасят към превенцията на COVID-19. Резултатите от тези изпитвания (повечето от които се провеждат сред хоспитализирани пациенти, при които заболяването е добре диагностицирано) може да не са непременно приложими за промяна на честотата на заболяваемостта през следващите месеци или за предотвратяване на бъдещи пикове на болестта. Провеждат се множество обзервационни проучвания, използващи съществуващи бази данни, за да се определи дали употребата на определени лекарства е свързана с резултатите от заболяването на COVID-19, например дали хидроксихлорохинът е свързан с по-леко протичане на заболяването или дали използването на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокери на ангиотензиновите рецептори е свързано с повишен риск от развитие на заболяване. Това обаче са обзервационни проучвания с всички съпътстващи ограничения. Съответно, констатациите от строги клинични проучвания на ваксини и възможни други терапии ще бъдат от съществено значение при определяне на начина за ефективна превенция на COVID-19.

Шесто, ще бъде полезно, ако изследователите споделят данни за отделни пациенти от подобни изпитвания помежду си. Това ще даде възможност за допълнителни анализи, дори ако анализите на комбинираните данни не са били предварително планирани и биха се считали за проучвателни. Целта е да се разшири това, което се знае за възможните терапии, така че бъдещите проучвания да бъдат усъвършенствани, може би чрез използване на подходи като адаптивни платформи за мащабни проучвания.

Общността, специализирана в провеждането на клинични проучтвания по целия свят, във връзка с многобройни финансиращи институции, бързо инициира важни РКП при възникването на пандемията COVID-19. Това е забележително постижение. От съществено значение е представянето и тълкуването на резултатите от тези изследвания и съобщаването на резултатите по подходящ начин на клиницистите, обществеността и политиците. Тъй като голяма част от акцентите сега падат върху предотвратяването на повторната поява на пандемията, за изследователите, научния печат и медиите ще бъде важно резултатите от проучванията да бъдат докладвани прецизно и отговорно, като ясно очертават какъв е техният смисъл за индивидите и за здравето на населението.

Информация за статията

Автор за кореспонденция: Howard Bauchner, MD, JAMA, 330 N Wabash Ave, Chicago, IL 60611 (Howard.Bauchner@jamanetwork.org).

Публикуван текст онлайн: 4 май, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8115

Конфликт на интереси: Не е докладван.

Допълнителен принос: Благодарим на Derek C. Angus, MD, MPH (асоцииран редактор, JAMA) и на Rob Golub, MD (заместник редактор, JAMA), за ценните им коментари.

Литература

1. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed April 30, 2020. https://clinicaltrials.gov/