COVID-19 и възникващите вирусни инфекции: Случаят при интерферон ламбда

Източник: https://rupress.org/jem/article/217/5/e20200653/151664/COVID-19-and-emerging-viral-infections-The-case?fbclid=IwAR0CHAknqJzBQDqrxpKtzIrM9d75w0ifIbdBJ4iSs7vUIIgBUruSZ1lt4FM

Превод: Мария Попова

Ludmila Prokunina-Olsson1*, No´emie Alphonse2,3*, Ruth E. Dickenson2*, Joan E. Durbin4,5*, Jeffrey S. Glenn6*, Rune Hartmann7*, Sergei V. Kotenko5,8,9*, Helen M. Lazear10*, Thomas R. O’Brien11*, Charlotte Odendall2*, Olusegun O. Onabajo1*, Helen Piontkivska12*, Deanna M. Santer13*, Nancy C. Reich14*, Andreas Wack3*, and Ivan Zanoni15*

Още с първите доклади за коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19), причинено от новия Тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), научната общност, работеща в областта на тип III интерферони (IFN –λ), осъзнава, че този клас интерферони може да има важна роля в тази и други възникващи вирусни инфекции. В тази статия представяме нашето мнение за ползите и потенциалните ограничения, свързани с употребата на интерферон λ (IFN – λ) за превенция, лимитиране или лечение на тези опасни вирусни инфекции.

Инфекцията със SARS-CoV-2 се превърна в главна глобална заплаха. Докладвана най-напред в Китай в края на 2019, тази епидемия бързо се разпространи по света и  на 11 март 2020г  беше обявена за пандемия от Световната здравна организация (СЗО). В отсъствието на одобрени терапии или ваксини за превенция или лечение на тази инфекция, бързата й дисеминация претоварва публичните здравни системи по света,  водещо до икономически и социален дистрес. Предните епидемии с висока смъртност, причинени от SARS-CoV-1 през 2003г. и Близкоизточен респираторен синдром (MERS)-CoV през 2012г. илюстрират, че спешността при новите вируси не е изолиран случай.  Въпреки това, предните епидемии значимо се различават от COVID-19, който може да се предава от асимптоматични индивиди. В момента главното средство за облекчаване на SARS-CoV-2е социалната дистанция, и ефективен антивирусен фармакологичен агент би бил важно клинично и публично здравно средство.

Интерфероните (IFNs) като естествени широкоспектърни антивирусни средства

Широк спектър от вируси могат директно да причинят заболяване при човека, вариращо по тежест от асимптоматично до животозастрашаващо. Преживяемостта на гостоприемника зависи от ключови фактори, включващи клетъчните механизми за първичния противовирусен имунен отговор, който е желан за осъществяване на борбата с вирусната репликация докато вирус-специфичните лимфоцити бъдат способни да елиминират инфекцията. Следователно е желателно създаването на терапевтични интервенционални стратегии, които да  усилват тези присъщи, ранни широкоспектърни противовирусни механизми  Въпреки че биологията, жизненият цикъл и патогенезата на различните вируси са много различни, IFNs активират защитните механизми с цел контрол и елиминиране на вирусите. Прилагането на IFNs може да бъде използвано с цел профилактика, както и за ранна терапия, свеждащо се на принципа на суплементацията с цел компенсиране на недостатъчната IFN продукция или активност, която може да бъде активно блокирана от вируса.

IFN – λ като антивирусно лекарство

От десетилетия е установено, че тип I IFNs ( IFN-α/β ) са медиатори на бързата първична антивирусна защита. През 2003г. е открита нова група от три цитокина, в момента известна като тип III IFNs (IFN – λs), която при създаването на антивирусна резистентност в клетките действа независимо от тип I IFNs (Котенко и колеги, 2003г., Шепард и колеги, 2003г.). През 2013г. е открит допълнителен член на това семейство – IFN-λ4 (Прокунина- Олсон и колеги, 2013г.). Голяма част от информацията за функцията на IFN λs е добита чрез използване на миши модели и от тук следва, че трябва да бъде критично оценена във връзка със заболяването при човека. ( Йе и колеги, 2019г.). Отличителните действия на тип I и тип III IFNs се постигат чрез включване на отделни непрепокриващи се хетеромерни рецепторни комплекси : IFNAR комплекс ( със субединици IFNAR1/IFNAR2) за всички тип  I IFNs, и IFNL комплекс (със субединици IFNLR1/IL10R2) за всички тип III IFNs (фигура 1). Сигналните пътища и групата на IFN-стимулирани гени (ISGs), индуцирани от тези IFNs, са забележително сходни, но не и прекалено. (Крота и колеги, 2013г; Галани и колеги, 2017г.). IFNAR е експресиран върху всички клетки, докато IFNL, ограничен от експресията на IFNLR2, е лимитиран до епителните клетки и група от имунни клетки, включващи неутрофилите. Поради тези специфични модели на експресия, тип I IFNs предоставят системен отговор, и IFN λs защитават епителните повърхности ( Броги и колеги, 2020г; Фигура 1)

Тип I IFNs са използвани за лечение на вирусните инфекции, причинени от хепатитните вируси В и С, и могат да имат потенциала да защитават пациентите по време на епидемии от други вируси. Въпреки това, тези терапии имат сигнификантни системни странични ефекти поради повсеместната експресия на IFNAR. Установено е, че при мишките IFN-λ е по ефективен от IFN-α в превенцията и лечението на инфекцията с грипния вирус, без да води до увеличение на възпалението и тъканната увреда, сравнено с IFN-α (Дейвидсън и колеги, 2016г.; Галани и колеги, 2017г.) . IFN-λ е също така по-потентен от IFN-α при рестрикцията на вирусната дисеминация от назалния епител към горния респираторен тракт (Клинкхаммер и колеги, 2018г.) Клиничните изпитвания за използването на IFN- λ при лечението на хроничната хепатит С вирусна инфекция установяват по-малко и по-слаби странични ефекти, но еднаква ефикасност, в сравнение с терапиите, базирани на IFN- α. (Муир и колеги, 2014г.). Тези проучвания предполагат специфични предимства в употребата на IFN- λ като антивирусна терапия при епителните повърхности.

Лечение на COVID-19 с IFN- λ : Плюсове и минуси

След като няма време за създаване на нови фармацевтични разработки, борбата е за използването на съществуващи лекарства с друго предназначение, различно от присъщото им. Интригуващ случай може да бъде направен за терапиите,базирани на  IFN- λ. Единственият наличен в момента IFN- λ терапевтичен агент е пегилираният IFN- λ1 (peg-IFN-λ1). In vitro, лечението с IFN- λ показва потентност срещу различни вируси, включващи SARS-CoV1 И MERS-CoV. Главната функция на IFN- λ е да предотврати вирусната инфекция чрез създаване на антивирусни условия, и ако възникне инфекция, да забави вирусната репликация и дисеминация. За разлика от IFNAR, IFNLR е до голяма степен липсващ в имунните клетки в покой при хората и мишките (с важното изключение за неутрофилите [Блазек и колеги, 2015г; Броги и колеги, 2017г; Еспиноса и колеги, 2017г.] и човешките B-клетки [Гоел и колеги, 2020г.]), което позволява да се избегне или минимизира системното възпаление, причинено от терапията с тип I IFNs (Броги и колеги, 2020г., Фиг.1). Тежкото възпаление и увреждане на тъканите на белите дробове са белезите на COVID-19, сигнификантно допринасящи за смъртността от тази инфекция (Мехта и колеги, 2020г.); поради тази причина усилването на възпалението и цитокиновата буря трябва да бъде избегнато. Въпреки това остава да се изясни дали IFNLR могат да бъдат регулирани нагоре при стимулация или в силно възпалена среда, увеличаващо риска от възможни странични ефекти на IFN- λ върху човешките клетки (Еспиноса и колеги, 2017г; Гоел и колеги, 2020г.). Липсата на про-възпалителни ефекти в белите дробове ( Дейвидсън и колеги, 2016г.; Фореро и колеги, 2019г.; Галани и колеги, 2017г.) е един от най-важните аргументи в полза на предимството на IFN- λ пред тип I IFNs като терапевтична опция за COVID-19. Въпреки това е много важно да се установи дали имунните клетки отговарят на IFN- λ при COVID-19, тъй като тяхната активация екзацербира възпалението. Също остава да се види дали IFN- λ споделя известния антипролиферативен ефект на тип I IFNs и дали това може да попречи на процеса на репарация по време на възстановяването или да изостри чувствителността на епителните клетки към вирус-индуцираната клетъчна смърт.

В допълнение, бактериалните суперинфекции могат да бъдат асоциирани с тежките случаи на COVID-19 (Жанг и колеги, 2020г.),  въпреки че това варира при различните клинични проучвания. Известно е, че тип I IFNs са вредни при подбрани бактериални инфекциозни модели (Дейвидсън и колеги, 2015г.). Например при мишките Ifnlr-/-  показва подобрен бактериален контрол в модели на вирус-бактерия суперинфекция (Планет и колеги, 2016г.), и ектопичната индукция на продуцирането на IFN- λ е доказано вредна при мишките, които преди това са инфектирани с грип (Рич и колеги, 2019г.). Докато тип I IFNs често супресират антибактериалното действие на имунните клетки, IFN- λ може да използва други пътища за улесняването на бактериалната суперинфекция като редукция на неутрофилното включване (Блазек и колеги, 2015г.; Рич и колеги, 2019г.) и/или на неутрофилните бактерицидни действия (Броги и колеги, 2017г.). Въпреки че мишите модели не повтарят напълно заболяванията при човека във връзка с действията на IFN- λ, проучванията при животните следва да възложат внимателно оценяване на употребата на IFN- λ като терапевтичен агент серщу COVID-19.

Въпреки че ограниченият експресионен модел на IFNLR1 може да бъде в полза при потенциалните вредни про-инфламаторни ефекти на IFN- λ, това може да бъде за сметка на ефикасността. Наистина, IFN- λ  ще индуцира антивирусна програма само в клетките, експресиращи IFNLR1. Относно SARS-CoV-2 все още се дебатира дали алвеоларните макрофаги или ендотелни клетки са инфектирани в голяма степен и дали могат да служат като вирусен резервоар, който е недостъпен за антивирусното действие поради липсата на IFNLR1. Докато IFN- λ   може да е по-подходящ от тип I IFNs за анти-SARS-CoV-2 терапия, насочена към гостоприемника, все още са нужни незабавни проучвания, за да се оценят възможните вредни ефекти, които да се вземат предвид при бъдещата употреба на IFN- λ.

Въпреки че все още не е използван в активното заболяване COVID-19, няма увеличен риск от белодробни инфекции според проведените 19 клинични проучвания, включващи над 3 000 пациенти, които са лекувани до 48 седмици с peg- IFN-λ. Потенциалните странични ефекти могат също да бъдат минимизирани чрез по-кратка продължителност на лечението. Например peg- IFN-λ1  ще бъде дозиран веднъж седмично в продължение на 48 седмици в предложената Фаза III на клиничното изпитване за лечението на хроничния хепатитен вирус D, както се осъществи в предходната фаза II на изследването (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02765802). Въпреки това, в случая на остро заболяване COVID-19, една или две дози peg- IFN-λ1 се считат за достатъчни в дизайните на настоящите рандомизирани клинични проучвания. Този подход може да предостави незабавна защита на здравните работници и други хора във висок риск от инфектиране или по време на ранните етапи на инфекцията, докато пациентите все още не показват признаци на възпалителна реакция, особено в дробовете.

 Има много нерешени въпроси относно COVID-19 и IFN-λ. Трябва да разберем дали вирусът индуцира ендогенната експресия на IFN-λ и/или блокира отговорите към IFN-λ. Има ли разлика в експресията на IFN-λ  или неговите рецептори при различните възрасти, което може да обясни по-тежкото протичане на заболяването при по-възрастните пациенти? Какви са ефектите на IFN-λ върху възпалителните отговори и механизмите на тъканна увреда и репарация, и как тези действия трябва да бъдат оценени в клиничните изпитвания с peg- IFN-λ в развитието на COVID-19? Също така ние сме поддръжници за свободен достъп на научната общност до резултатите от клиничните изпитвания, за да се осигури тяхната експертна интерпретация, която може да информира за по-нататъшни мерки. Пандемията от COVID-19 илюстрира неудовлетворената нужда от профилактични мерки и мерки на бърза реакция, за да се усили антивирусният отговор на гостоприемника.  IFNs, и специфично IFN-λ, може да отговорят на тези нужди от широкоспектърни антивирусни биологични вещества, които могат да помогнат не само при тази пандемия, но също и при бъдещи вирусни заплахи.

Фиг.1. Потенциалните ползи от употребата на тип III IFNs за превенция и лечение на COVID-19. Тип I IFNs (IFN-α/β ) сигнализират чрез хетеродимерен рецепторен комплекс, IFNAR, който е съставен от субединиците IFNAR1 и IFNAR2. Активацията на IFNAR включва експресията на ISGs и тригерира про-инфламаторни отговори чрез включването и активацията на имунните клетки. Това допринася за антивирусните условия в гостоприемника, но тъй като IFNAR е експресиран върху всички клетки, прилагането на тип I IFN може да има сериозни системни странични ефекти. За разлика от това, тип III IFNs (IFN- λ1-4) сигнализират чрез различен рецетпорен комплекс, IFNLR, който се състои от субединиците IL10R2 и IFNLR1. Експресията на IFNLR1 е ограничена до епителните клетки и група от имунни клекти, включващи неутрофилите. Следователно прилагането на тип III IFN като профилактично лечение или в ранните етапи на COVID-19 може да доведе до експресиране на ISG  и антивирусен отговор, локализиран в епителните клетки, което редуцира страничните ефекти и възпалението, асоциирани със системното действие на тип I IFNs.

Източници:

Blazek, K., et al. 2015. J. Exp. Med. https://doi.org/10.1084/jem.20140995

Broggi, A., et al. 2017. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/ni.3821

Broggi, A., et al. 2020. J. Exp. Med. https://doi.org/10.1084/jem.20190295

Crotta, S., et al. 2013. PLoS Pathog. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003773

Davidson, S., et al. 2015. J. Interferon Cytokine Res. https://doi.org/10.1089/jir.2014.0227

Davidson, S., et al. 2016. EMBO Mol. Med. https://doi.org/10.15252/emmm.201606413

Espinosa, V., et al. 2017. Sci. Immunol. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aan5357

Forero, A., et al. 2019. Immunity. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.07.007

Galani, I.E., et al. 2017. Immunity. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.025

Prokunina-Olsson et al. Journal of Experimental Medicine 3 of 4 COVID-19 and IFN lambda https://doi.org/10.1084/jem.20200653

Downloaded from https://rupress.org/jem/article-pdf/217/5/e20200653/1042205/jem_20200653.pdf by Bulgaria user on 15 April 2020

Goel, R.R., et al. 2020. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. https://doi.org/10.1073/pnas.1916897117

Klinkhammer, J., et al. 2018. eLife. https://doi.org/10.7554/eLife.33354

Kotenko, S.V., et al. 2003. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/ni875

Mehta, P., et al. 2020. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Muir, A.J., et al. 2014. J. Hepatol. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.022

Planet, P.J., et al. 2016. MBio. https://doi.org/10.1128/mBio.01939-15

Prokunina-Olsson, L., et al. 2013. Nat. Genet. https://doi.org/10.1038/ng.2521

Rich, H.E., et al. 2019. Infect. Immun. https://doi.org/10.1128/IAI.00114-19

Sheppard, P., et al. 2003. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/ni873

Ye, L., et al. 2019. Nat. Rev. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0182-z

Zhang, G., et al. 2020. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.02.20030452 (Preprint posted March 6, 2020) Prokunina-