Увреждане на черния дроб при COVID-19

Източник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/liv.14435?fbclid=IwAR0dIQQR_P9qG50zXzCLnJsaShKdpmVOGvRV_oqN4E7_DuX2TIb8n8JWyQk

Превод: Валери Вълков

Др. Ксин Женг (Orcid ID : 0000-0001-6564-7807)

Редактор: Лука Валенти

Автори: Ling Xu1, 3*, Jia Liu1, 3*, Mengji Lu2, 3, Dongliang Yang1, 3, Xin Zheng1, 3

1. Департамент по инфекциозни заболявания, Болница Юниън, Медицински колеж Тонджи, Университета за наука и технологии „Хуаджонг“, Ухан, провинция Хубей,Китай

2. Институт по вирусология, Университетска болница в град Есен, Унивеситет Дуисбург-Есен, Есен 45147, Германия 

3. Международна лаборатория по зарази и имунитет, Университета за наука и технологии „Хуаджонг““, Ухан, провинция Хубей, Китай 

*Всички споменати автори са допринесли еднакво за създаването на този труд. 

Кореспонденция:

Проф.др. Ксин Дженг

E-mail: xin11@hotmail.com, Tel: +86 27 85726732

Департамент по инфекциозни заболявания, Болница Юниън, Медицински колеж Тонджи, Университета за наука и технологии„ Хуаджонг“, бул 1277 Jiefang, Ухан, провинция Хубей, Китай

Таблици: 2

Съкращения:

SARS-Cov-2, тежък остър респираторен коронавирусен синдром 2 COVID-19

WHO, the World Health Organization

SARS-CoV, тежък остър респираторен коронавирусен синдром

MERS-CoV, респираторен коронавирусен синдром

SARS, тежък остър респираторен синдром

ALT, аланин аминотрансфераза 

AST, аспартат аминотрансфераза  

IL-1, интерлевкин- 1

IL-6, интерлевкин- 6

IL-10, интерлевкин- 10

DPP-4, дипептидил пептидаза -4

hDPP-4, човешки дипептидил пептидаза -4

IL15, интерлевкин- 15

IL17, интерлевкин- 17

ALB, албумин

TB, общ билирубин

GGT, гама-глутамил трансфераза

AKP, алкална фосфатаза

ALB, албумин

Абстракт

Новата коронавирусна болест 2019 (COVID-19) постави общественото здраве пред сериозно изпитание. Световната здравна организация обяви разпространението на заразата на SARS-CoV-2 за международна заплаха за общественото здраве. Лезиите на белия дроб са считани за основно последствие от заразяването с SARS-CoV-2. Съобщава се и за проблеми с черния дроб по време на заболяването при тежките случаи. Предишни проучвания са показали, че увреждането на черния дроб е често срещано при пациенти заразени с два други много патогенни коронавируса- тежкия остър респираторен синдром (SARS-CoV) и Близкоизточния респираторен синдром и се свързват с тежестта на тези заболявания. В този труд, характеристиките и механизмите, при които бива увреден черния дроб от SARS-CoV, MERS-CoV,както и от SARS-CoV-2 са обобщени и могат да помогнат при по-нататъшните проучвания на увреждането на черния дроб от COVID-19.

Въведение

Коронавирусът  (CoVs) е вирус от семейството на коронавирусите, които са част от РНК вирусите и са често срещани при хората, мишките, прасетата, котките, кучетата и други животни. Известни са 7 коронавируса, които причиняват заболявания при човека като 4 от тях (HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 and HCoV-HKU1) причиняват респираторни проблеми при индивидите с нарушена имунна система, децата и хората в напреднала възраст. Другите 3 високопатогенни човешки коронавируса включително Тежкият остър респираторен синдром (SARS-CoV) и Близкоизточния респираторен (MERS-CoV), и новия коронавирус от 2019 (SARS-CoV-2) (обобщение в Таблица 1). Тези 3 вируса могат да причинят респираторни проблеми, проблеми на чревния тракт, чернодробни и неврологични заболявания и могат да доведат до тежък остър респираторен синдром, полиорганна недостатъчност и дори смърт при по-тежките случаи. Проучвания показват, че пациенти, които са заразени с SARS-CoV, MERS-CoV, и SARS-CoV-2 могат да получат увреждане на черния дроб в различна степен. 

В този материал са обобщени характеристиките и механизмите на увреждане на черния дроб от SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 с цел подпомагането за по-нататъшното проучване на увреждането на черния дроб от COVID-19.

  1. SARS-CoV и увреждането на черния дроб

Тежкият остър респираторен синдром е остро инфекциозно заболяване причинено от вируса SARS-CoV5. За първи път е съобщено за него в китайската провинция Гуандонг и Хонг Конг през ноември 2002 и съвсем скоро след това той е бил разпространен в 29 страни по целия свят. Пациентите с SARS-CoV имат упорита треска, главоболие, мускулни болки и понижено количество на белите кръвни телца. Тежките случаи водят до остър респираторен дистрес синдром или полиорганна недостатъчност[2]. Множество проучвания показват, че при пациенти, страдащи от SARS e било на лице и увреждане на черния дроб, което първоначално се е забелязвало чрез леко до средно увеличаване на аланин аминотрансфераза и  аспартат аминотрансфераза  в ранните етапи на заболяването. Някои пациенти са имали понижени нива на серумен албумин и завишени нива на серумен билирубин6-18]. При по-тежките случаи се наблюдават по-сериозни увреждания на черния дроб в сравнение с  тези при леките случаи[6, 10, 12].

Направени са изследвания, за да се разбере механизма на увреждане на черния дроб, причинени от SARS-CoV.  При аутопсиите на пациенти, страдащи от SARS са намерени голям брой вирусни частици не само в белия дроб, но и в паренхимните клетки и съдовия ендотел на други органи, включително и на черния дроб[19, 20]. SARS-CoV геномът е бил открит в хепатоцитите RT-PCR на Знае се, че SARS-CoV използва ангиотензин конвертиращият ензим 2 (ACE2) за навлизане в клетките [22]. ACE2 се намира в големи количества в ендотела на черния дроб [23], това го превръща във възможна цел на вируса SARS-CoV. Биопсиите на черния дроб при пациенти, страдащи от SARS, показват значително увеличение на митотичните клетки, еозинофили и хепатоцити, което предполага апоптаза на черния дроб и по този начин води до увреждане на черния дроб [18]. Други проучвания показват, че специфичен протеин на SARS-CoV може да доведе до апоптаза на различни клетъчни линии в различни органи (включително белия дроб, бъбреците и черния дроб), което потвърждава, че вирусът атакува директно тъканите и води до увреждане на черния дроб[24].

Абнормалните серумни нива на цитокини и хемокини са открити в ранните етапи на заразяване на пациенти с SARS-CoV. Нивата на серум IL-1, IL -6 and IL -10 при пациенти с абнормално функциониране на черния дроб са били по-високи отколкото при пациенти с нормална функция на черния дроб, което предполага възможна връзка между увреждането на черния дроб и възпалителните процеси предизвикани от заразяването с SARS-CoV. Освен това, пациентите с SARS, които имат и Хепатит B или Хепатит C, е по-вероятно да развият увреждане на черния дроб и усложнение на хепатита, което се дължи на ускореното репликиране на вирусния хепатит по време на заразяване с SARS-CoV. Струва си да се отбележи, че антибиотиците ( макролиди, хинолони), антивирусните (рибавирин), стероидните и други лекарства, които се използват при лечението на пациенти страдащи от SARS същи могат да доведат до увреждане на черния дроб.

2.MERS-CoV и увреждането на черния дроб

Повечето случаи на близкоизточен тежък респираторен синдром, причинени от заразяването с MERS-CoV за първи път се наблюдават в Саудитска Арабия[3]. Вирусът се е разпространил в Европа, Азия, Африка и Северна Америка. При тежките случаи бързо се е стигнало до дихателна и бъбречна недостатъчност[26]. Редица други проучвания показват, че пациентите с MERS имат завишени нива на чернодробни ензими и на билирубин, както и понижени нива на албумин [27-32]. Също така скоростта, с която падат нивата на албумин е показателна за сериозността на състоянието [27]. Както и при SARS пациентите патологичните увреждания на черния дроб при MERS пациентите водят до леко ломбуларно лимфоцитно възпаление както и до лека клетъчна хидропна дегенерация в чернодробния паренхим.

За разлика от SARS-CoV, MERS-CoV използва дипептидил пептидаза -4 (DPP-4) като основен рецептор на инфекцията в клетките[35]. Високите нива на DPP-4 в черния дроб [36] показват, че той може да бъде застрашен от MERS-CoV. Жао конструира модел трансгенни мишки, които имат кодон-оптимизирана човешка DDP 4 (DPP-4) и открил, че MERS-CoV е способен да инфектира черния дроб чрез DPP-4 върху клетъчната повърхност и да причини щети на клетъчно нова. До леко и средно увреждане на черния дроб се стига на 5 ден след заразяване с MERS-CoV при DPP-4 трансгенните мишки и е открита разсеяна некроза на чернодробните клетки, инфилтрация на голям брой активирани куферови клетки и макрофаги. Мастни промени в черния дроб са забелязани на 9 ден след заразяването с по-малко некрозни чернодробни клетки[37].

Концентрацията на серум IFN-γ, TNF-α, IL-15,и IL-17 е значително завишена в острата фаза на пациенти заразени с MERS-CoV и се освобожда значително количество про-възпалителни цитокини. Все още липсват проучвания на връзката между про-възпалителните цитокини и увреждането на черния дроб. Трябва да се изследва дали увреждането на черния дроб при заразяване с MERS-CoV e следствие от директна вирусна инфекия, патогенеза медиирана от възпаление или от прилагането на лекарства увреждащи черния дроб по време на лечението.

3.SARS-CoV-2 и увреждането на черния дроб

COVID-19 е ново инфекциозно заболяване причинено от SARS-CoV-2. През декември 2019 случаи на пневмония с неясен произход са били идентифицирани в Ухан, провинция Хубей, Китай и бързо са се разпространили в цялата страна и до днес вече са засегнати 70 страни в целия свят. Към настоящия момент броят на заразените пациенти бързо се увеличава на световно ниво [39]. При леките случаи има наличие на треска, умора, суха кашлица, повръщане и диария. При тежките случай се наблюдават респираторни проблеми и хипоксемия една седмица след заразяване и последващо влошаване до тежък остър респираторен синдром, септичен шок, метаболитна ацидоза и дори до смърт [40].

Проучвания на COVID-19 показват, че увреждането на черния дроб варира между 14.8%-53%, при много от случаите има абнормални нива на аланин аминотрансфераза и  аспартат аминотрансфераза  придружени от завишени нива на билирубин [40-51]. При тежките случаи нивата на албумин са намалени и албуминът е 26.3-30.9 g/L [46]. Броят на пациентите с тежък COVID-19, които имат увреждане на черния дроб е значително завишен в сравнение с леките случаи на заболяването [40-42]. При смъртните случаи от COVID-19 увреждането на черния дроб е при 58.06% [51] -78% [50] от случаите. Едно изследване показва че серумните нива на аланин аминотрансфераза и  аспартат аминотрансфераза   са се увеличили съответно на 7590 U/L и 1445 U/L при пациентите с тежка форма на COVID-19 [46].

Наши непубликувани данни показват подобни резултати с единствената разлика, че GGT (гама-глутамил трансфераза) се е увеличила при тежките случаи и а серумното ниво на алкалната фосфатаза е било в норма и при леките и при тежките случаи. Понастоящем няма много проучвания върху връзката между SARS-CoV-2и увреждането на черния дроб.  Ясно е, че SARS-CoV-2 използва ангиотензин конвертиращият ензим 2 като входен рецептор също както и SARS-Cov.

Черният дроб и жлъчният канал показват наличие ангиотензин конвертиращият ензим ACE2. Обаче наличието на ACE2 е по-голямо в жлъчния канал отколкото в клетките на черния дроб, но на близко ниво до това на алвеоларните клетки тип 2 в белия дроб. Епителните клетки на жлъчния канал играят важна роля при регенерацията на черния дроб и активирането на имунния отговор.

Тези резултати показват, че увреждането на черния дроб при пациенти с COVID-19 може да се дължи на увреждане на клетките на жлъчния канал, а не на вирусната инфекция. Наблюдава се възпалителна цитокинната буря при пациенти с COVID-19[55], но трябва да се проучи дали това води до увреждане на черния дроб. Аутопсиите на пациенти, страдащи от COVID-19 показват умерена микроваскуларна стеатоза и лека лобарна и портална дейност, които показват, че  увреждането може да е следствие на заразяване с SARS-CoV-2 или на третирането с лекарства [56]. Както при SARS, антибиотиците, антивирусните и стероидни препарати се използват за третиране на COVID-19 [57]. Тези лекарства са потенциални причинители на увреждането на черния дроб, което се проявява при пациенти с COVID-19 . Скорошно проучване показва, че увреждането на черния дроб при пациенти с COVID-19, може да е причинено от лопинавир/литонавир, които се използват за лечение SARS-CoV-2 инфекциите [43]. За момента липсват проучвания относно увреждането на черния дроб при пациенти с хронични чернодробни инфекции като хроничен хепатит B и хепатит C.

Заключение:

В този труд обобщихме проучвания за увреждането на черния дроб при заразяване с SARS-CoV, MERS-CoV, и SARS-CoV-2 (Таблица 2). Механизмите на увреждане на черния дроб при заразяване с SARS-CoV-2 остават относително неясни. Към момента се смята, че инфектиране с този високо патогенен човешки коронавирус може да доведе до увреждане на черния дроб заради цитопатичните ефекти предизвикани от вируса или заради имунопатологичния отговор към възпалителните процеси. Междувременно, SARS-CoV може да доведе до влошаване на състоянието на пациенти с хепатит, но няма такива доказателства за заразяването с MERS-CoV and SARs-CoV-2.

Важно е да не се подценява увреждането на черния дроб причинено от лечението на вирусната инфекция. От клинична гледна точно в допълнение към активното лечение на първичните симптоми на коронавирус трябва да се обърне специално внимание на черния дроб и на лекарствата, които могат да доведат до неговото увреждане (такива лекарства са антибиотиците макролиди и хинолини, стероидните лекарства и тн.) Пациентите с увреждане на черния дроб трябва да бъдат лекувани с препарати, които предпазват черния дроб и намаляват възпалителните процеси като амониев глициризинат[58], който може да ускори процеса на възстановяване.

*Според СЗО към 06.03.2020

Източници

[1] Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses[J]. Trends Microbiol,2016,24(6):490-502.

[2] Peiris JS, Lai ST, Poon LL, et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome[J]. Lancet,2003,361(9366):1319-1325.

[3] Kupferschmidt K. Researchers scramble to understand camel connection to MERS[J]. Science,2013,341(6147):702.

[4] Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019[J]. N Engl J Med,2020,382(8):727-733.

[5] Drosten C, Gunther S, Preiser W, et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome[J]. N Engl J Med,2003,348(20):1967-1976.

[6] Chang HL, Chen KT, Lai SK, et al. Hematological and biochemical factors predicting SARS fatality in Taiwan[J]. J Formos Med Assoc,2006,105(6):439-450.

[7] Liu Z, Guo J. Dynamic changes of liver function and myocardial enzyme in 259 patients with severe acute respiratory syndrome [J]. J Clin Hepatol, 2003(03):129-131.

[8] Lu Y, Yin C, Tang X, et al. Clinical characteristics and mechanism of liver function injury in 250 patients with severe acute respiratory syndrome [J]. Chin J Mod Med, 2004(23):121-123.

[9] Tie Z, Zhang T, Zhang M, et al. Prevention and treatment of liver injury in SARS patients-222 cases analysis [J]. Beijing Med J, 2004(05):318-320.

Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved

[10] Zhao L, Xing H, Xu L. Effect of SARSassociated coronavirus on peripheral blood picture and liver function [J]. Chin Crit Care Med, 2004(11):660-663.

[11] Yang Z, Xu M, Yi J. The clinic characteristics and mechanism of liver damage in patients with severe acute respiratory syndrome [J]. Chin J Infect Dis,2003(04):13-15.

[12] Duan Z, Chen Y, Zhang J, et al. Clinical characteristics and mechanism of liver injury in patients with severe acute respiratory syndrome[J]. Chin J Hepatol,2003,11(8):493-496

[13] Huang Y, Gao Z. Study of the relationship SARS and hepatitis virus B [J]. Chin J Clini Hepatol, 2003(06):342-343.

[14] Wang JT, Sheng WH, Fang CT, et al. Clinical manifestations, laboratory findings, and treatment outcomes of SARS patients[J]. Emerg Infect Dis,2004,10(5):818-824.

[15] Jiang T, Zhao M, Zhou Z, et al. Clinical feature of liver injury in patients with severe acute respiratory syndrome[J]. Chin J Mod Med, 2004(23):139-141.

[16] Wu K, Lu S, Changchien C, et al. Sequential changes of serum aminotransferase levels in patients with severe acute respiratory syndrome[J]. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene,2004,71(2):125-128.

[17] Duan X,Liu Z,He R, et al. The dynamic change of liver injury in patients with severe acute respiratory syndrome [J]. Chin J Hepatol, 2004(07):60.

[18] Chau T, Lee K, Yao H, et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: Report of three cases[J]. Hepatology,2004,39(2):302-310.

[19] Lu J, Zhao J, Li N, et al. Ultrastructure pathology of all organs in severe acute respiratory syndrome[J]. Chinese Journal of Diagnostic Pathology, 2003(04):72-77.

[20] Ding Y, He L, Zhang Q, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways[J]. J Pathol,2004,203(2):622-630.

[21] Farcas GA, Poutanen SM, Mazzulli T, et al. Fatal severe acute respiratory syndrome is associated with multiorgan involvement by coronavirus[J]. J Infect Dis,2005,191(2):193-197.

[22] Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the

SARS coronavirus[J]. Nature,2003,426(6965):450-454.

[23] Hamming I, Timens W, Bulthuis M, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis[J]. J Patho, 2004, 203(2):631-637.

[24] Tan YJ, Fielding BC, Goh PY, et al. Overexpression of 7a, a protein specifically encoded by the severe acute respiratory syndrome coronavirus, induces apoptosis via a caspase-dependent pathway[J]. J Virol,2004,78(24):14043-14047.

[25] Yang Z, Xu M, Yi JQ, et al. Clinical characteristics and mechanism of liver damage in patients with severe acute respiratory syndrome[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2005,4(1):60-63.

[26] Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratory syndrome[J]. Lancet,2015,386(9997):995-1007.

[27] Saad M, Omrani AS, Baig K, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia[J]. Int J Infect Dis,2014,29:301-306.

[28] Al-Hameed F, Wahla AS, Siddiqui S, et al. Characteristics and Outcomes of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Patients Admitted to an Intensive Care Unit in Jeddah, Saudi Arabia[J]. J Intensive Care Med,2015,31(5):344-348.

[29] Hwang S, Na B, Jung Y, et al. Clinical and Laboratory Findings of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection[J]. Jap J Infect Dis,2019,72(3):160-167.

[30] Arabi YM, Al-Omari A, Mandourah Y, et al. Critically Ill Patients With the Middle East Respiratory Syndrome[J]. Crit Care Med,2017,45(10):1683-1695.

[31] Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection[J]. Ann Intern Med,2014,160(6):389-397.

[32] Assiri AM, Al-Tawfiq JAF, Al-Rabeeah AAF, et al. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study[J]. Lancet Infect Dis,2013,13(9):752-761.

[33] Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, et al. Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Ultrastructural Findings of a Fatal Case of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection in the United Arab Emirates, April 2014[J]. Am J Patho,2016,186(3):652-658.

[34] Alsaad KO, Hajeer AH, Al Balwi M, et al. Histopathology of Middle East respiratory syndrome

coronovirus (MERS-CoV) infection – clinicopathological and ultrastructural study[J]. Histopathology,2018,72(3):516-524.

[35] Raj VS, Mou H, Smits SL, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC[J]. Nature,2013,495(7440):251-254.

[36] Boonacker E, Van Noorden CJF. The multifunctional or moonlighting protein CD26/DPPIV[J]. Eur J Cell Biol,2003,82(2):53-73.

[37] Zhao G, Jiang Y, Qiu H, et al. Multi-Organ Damage in Human Dipeptidyl Peptidase 4 Transgenic Mice Infected with Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus[J]. PLOS ONE,2015,10(12):e145561.

[38] Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q, et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile[J]. Cytokine,2018,104:8-13.

[39] WHO. 2020. Available from: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.

[40] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet, 2020,395(10223):497-506.

[41] Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China[J]. medRxiv 2020.02.06.20020974; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974

[42] Cai Q, Huang D, Ou P et al. COVID-19 in a Designated Infectious Diseases HospitalOutside Hubei Province, China [J]. medRxiv 2020.02.17.20024018; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.20024018

[43] Fan Z, Chen L, Li Jun et al. Clinical Features of COVID-19-Related Liver Damage[J]. medRxiv 2020.02.26.20026971; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.26.20026971

[44] Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China[J]. JAMA,2020.

[45] Cao W. Clinical features and laboratory inspection of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) in Xiangyang, Hubei[J]. medRxiv 2020.02.23.20026963; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.23.20026963

[46] Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[J]. Lancet,2020,395(10223):507-513.

Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved

[47] Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2020. [Feb 24]. [10].DOI:10.1016/S1473-3099(20)30086-4.

[48] Xu X, Wu X, Jiang X, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series[J]. BMJ,2020:m606.

[49] Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study[J]. Lancet Respir Med. 2020. [Feb 21]. [7]. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

[50] Zhang B, Zhou X, Qiu Y et al. Clinical characteristics of 82 death cases with COVID-19[J]. medRxiv 2020.02.26.20028191; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.26.20028191

[51] Huang Y, Zhou H, Yang R et al. Clinical characteristics of 36 non-survivors with COVID-19 in Wuhan, China[J]. medRxiv 2020.02.27.20029009; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.27.20029009

[52] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, et al. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-1 coronavirus receptor2 ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells[J]. bioRxiv 2020.01.31.929042; in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042

[53] Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection[J]. bioRxiv 2020.02.03.931766; Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766

[54] Banales JM, Huebert RC, Karlsen T, et al. Cholangiocyte pathobiology[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019,16(5):269-281.

[55] Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients[J]. medRxiv,2020, in press. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.16.20023671

[56] Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome[J]. Lancet Respir Med, 2020. [Feb 24]; [13]. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X

[57] National Health Commission of the People’s Republic of China2020. Available from:http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7652m/202003/a31191442e29474b98bfed5579d5af95.shtml.

Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved

[58] Yu C, Mao Y. Guidelines for the management of drug-induced liver injury[J]. J Prac Hepatol,2017,20(02):257-274.

[59] Guan Y, Zheng BJ, He YQ, et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China[J]. Science,2003,302(5643):276-278.

[60] WHO. 2020. Available from:https://www.who.int/csr/sars/en/.

[61] WHO. 2020. Available from:https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/.

[62] Xiao K, Zhai J, Feng Y, et al. Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins [J]. bioRxiv 2020.02.17.951335; Available from: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.951335.
© Превод: Валери Вълков