Първи случай на COVID-19 при пациент с мултиплен миелом, успешно излекуван с тоцилизумаб(tocilizumab)

Източник: https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/7/1307/454259/First-case-of-COVID-19-in-a-patient-with-multiple?fbclid=IwAR00S1Z6P914I-FUM–bbaqRYeVH0VsfIF22nsmzNaEIyBi54H3uErRJqzg

Превод: Мария Попова

Сюхан Чан,1,2,* Кайди Сонг,1,2,* Фей Тонг,2,3 , Минминг Фей,2,3 Хуей Го,4 , ,Джаохуи Лу,2,5 ,Чинхан Уан,2,3 и ЧанЧен Зен1,2
1 ,Отделение по хематология, Първа университетска болница по науки и технологии, Хефей, Китай;
2 Отдел органични науки и медицина, USTC, Хефей, Китай;
3 Отделение по интензивно лечение, Първа университетска болница по науки и технологии USTC, Хефей, Китай;
4 Обединена болница, филиал на Тонджи Медицински колеж  към Хуажонгски Университет по науки и технологии, Ухан, Китай; и  
5 Отделение по инфекциозни болести, Първа университетска болница по науки и технологии, Хефей, Китай

Основни точки:

  • Докладваме първия случай на коронавирусно заболяване 2019 (COVID-19) при пациент с мултиплен миелом, успешно излекуван с тоцилизумаб(tocilizumab)
  • Въпреки че тоцилизумаб(tocilizumab) е ефективен в лечението на COVID-19 при този случай, са нужни рандомизирани контролирани проучвания

Въведение

От декември месец 2019 година новата коронавирусна пневмония, наименована от Световната здравна организация (СЗО) като коронавирусно заболяване 2019 (COVID-19), продължава да е тревожна глобална публична здравна криза1. COVID-19  вече е често срещано заболяване при възрастните, често в комбинация с хронични подлежаващи заболявания 1 .Тъй като възрастните пациенти с хематологични злокачествени заболявания са имунонекомпетентни, те са във висок риск от инфектиране с новия коронавирус. Резултати от експериментални проучвания показват, че при тежкото протичане на COVID-19  се активирани ексцесивният имунен отговор и силната цитокинова буря, които могат да включват високи нива на гранулоцит-макрофагеален колония-стимулиращ фактор и интерлевкин-6 (IL-6)2. Тук ние докладваме първия случай на COVID-19 при пациент с мултиплен миелом (ММ), успешно лекуван с хуманизирано анти-интерлевкин 6- рецепторното антитяло тоцилизумаб(tocilizumab).

Описание на клиничния случай

На 1 февруари 2020г. 60-годишен мъж, работещ в Ухан, Китай, развива тежест в гърдите, без температура и кашлица. При посещение на локалната болница в Ухан е незабавно приет след провеждане на компютърна томография на гръдния кош, която показва множествени промени тип матово стъкло и пневматоцеле, локализирано в субплевралните пространства двустранно. Назначена е терапия с 400 mg моксифлоксацин(moxifloxacin) дневно, прилаган интравенозно за 3 дни. Взети са назофарингеални проби, за да се установи наличието на нуклеиновата киселина на Тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Пробите са тествани чрез полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза в реално време; позитивен резултат е получен 3 дни по-късно. Пациентът е диагностициран с COVID-19 и е започната перорална  антивирусна терапия с  200 mg умифеновир (Арбидол)/umifenovir(Arbidol)  3 пъти дневно.

Пациентът има анамнеза са симптоматична ММ (имуноглобулин Aλ [IgAλ], IgIIIA), която е диагностицирана на 12 май 2015г. Тогава костномозъчният аспират показва 17,1% клонални плазматични клетки, а oт радиографията са установени множествени остеолитични костни лезии във фронталната и темпоралната кост.  Бъбречната биопсия потвърждава амилоидоза; лабораторните изследвания показват протеинурия. Пациентът е минал 2 цикъла индукционна химиотерапия, състояща се от бортезомиб(bortezomib), талидомид(thalidomide) и дексаметазон (dexamethasone) , с помощта на която симптомите напълно изчезват. След това той е отказал лечение, базирано на бортезомиб(bortezomib) и е приемал само талидомид (thalidomide) за поддържане.

На 16 февруари 2020г.,  тежестта в гърдите на пациента се усложнява със задух в резултат на намалената артериална кислородна сатурация (~93% в покой). Той е незабавно трансфериран към отделение Z6 в онкологичния център на Уханската обединена болница. Резултатите от физикалния преглед при приема са както следва: телесна температура – 36,6 градуса; пулс – 96/минута; артериално налягане 145/95 mm Hg; респираторна честота – 22 вдишвания/минута. Белодробната аускултация разкрива отслабено дишане в долен ляв лоб. Лабораторните резултати показват лимфоцитопения (0,89×109/L); другите параметри са относително в нормата (Таблица 1). Заболяването на пациента е оценено като тежко.

Методи

За анализа събрахме медицинските данни на пациента, които включват клинични характеристики, лабораторни параметри, компютърно-томографски образи на гръдния кош, терапевтичен подход и клинични резултати. Проучването на този случай е одобрено от етичната комисия на Първа университетска болница на науките и технологиите  в Китай, и е получено информирано съгласие.

Резултати и обсъждане

При приема артериалната кислородна сатурация се повишава до 96% с кислородно подаване чрез назална канюла (3L/min). На втория ден компютърно-томографските образи на гръдния кош показват билатерални множествени промени тип матово стъкло (фигура 1А-С). Взимайки в предвид упоритата тежест в гърдите и задуха е започната терапия с 40 mg метилпреднизолон (methylprednisolone), прилаган интравенозно от втория до шестия ден. След това е докладвано, че задухът при пациента е намалял, но все още изпитва тежест в гърдите. Компютърната томография на осмия болничен ден показва, че билатералните множествени промени тип матово стъкло от първото изследване са все още непроменени (фигура 1D-F), и лабораторните изследвания показват високо серумно ниво на IL-6. На деветия болничен ден (ден 24 на заболяването), пациентът е получил еднократно 8 mg/kg тоцилизумаб(tocilizumab), приложен интравенозно. На дванадесетия болничен ден тежестта в гърдите изчезва. След прилагането на тоцилизумаб(tocilizumab) нивото на IL-6 постепенно се понижава през следващите 10 дни (от 121.59 до 20.81 pg/mL), после рязко се увеличава до пика (317.38 pg/mL) и накрая намалява до ниско ниво (117.10 pg/mL) (фигура 2). Преходното увеличаване на нивото на iL-6 до пика не значи релапс на COVID-19: напротив, това може да се отдаде на възстановяването на нормалните Т-клетки.   На деветнадесетия болничен ден, пациентът е подложен на трета компютърна томография на гръдния кош, която показва, че обхватът на промените тип матово стъкло е очевидно понижен. (фигура 1 G-I). Пациентът е обявен за излекуван и е изписан от болницата на 13 март 2020г. Той няма симптоми на ММ и свързаните с болестта лабораторни резултати са в нормалните граници (Таблица 1).

Пациенти с ММ са във висок риск не само за развитие на COVID-19,но също така и за възникване на трудности при лечението. Честите симптоми на COVID-19 включват температура и кашлица 3,4, но пациентът в нашето проучване изпитва тежест в гърдите и задух, индикиращо, че клиничните симптоми на COVID-19 не са типични при пациенти с придружаващи заболявания като ММ. IL-6, като един от важните цитокини, които могат да доведат до остра тежка системна възпалителна реакция, известна като цитокинова буря,може също така да активира  коагулационната каскада и да инхибира миокардната функция 5-7, много подобно на клиничните характеристики на тежкото протичане на COVID-19.  Чоу и сътрудници 2 установяват, че ексцесивният имунен отговор на патологичните Т-клетки и инфламаторни моноцити може да бъде свързан с белодробната патология,  и предполагат, че таргетно моноклонално антитяло за рецептора на IL-6 би могло да бъде ефективно като лечение на новата коронавирусна пневмония.  Гуан и сътрудници 1 докладват, че механичната вентилация е по-честа при пациенти с тежко заболяване (32.4% неинвазивна вентилация; 14.5% инвазивна вентилация). Клиничното състояние на нашия пациент постепенно се подобри след лечение с тоцилизумаб(tocilizumab), което показва, че тоцилизумаб(tocilizumab) е ефективен в това лечение на новата коронавирусна инфекция. IL-6- сигнализирането има важна роля в патогенезата на ММ, и малки молекули таргетни инхибитори са високо ефективни за предотвратяването на растежа на ММ клетките 8 . Ние предполагаме, че тоцилизумаб(tocilizumab) може също да има потенциална полза за ММ като имунотерапия в бъдещето. Това е първият случай, който доказва, че тоцилизумаб(tocilizumab) е ефективен в лечението на COVID-19 с клинично възстановяване при пациент с ММ. Въпреки това са нужни рандомизирани контролирани проучвания, за да се определи безопасността и ефикасността на тоцилизумаб.

Таблица 1. Лабораторните резултати на пациента при приема и след лечение с тоцилизумаб (tocilizumab)

Not available; Ab-антитяло; Alb- албумин; ALT- аланин аминотрансфераза; aPTT- активирано парциално тромбопластиново време; AST – аспартат аминотрансфераза; AU-арбитрарни единици; FDP- фибрин/фибриноген деградационни продуки; Neg- негативно; Pos- позитивно; TCZ – тоцилизумаб; TNFa – тумор некрозиз фактор алфа; TnI – тропонин I; WBC-бели кръвни телца

Фигура 1. Компютърно-томографски образи на гръден кош. (А-С) образите от втория болничен ден показват билатерални множествени промени тип матово стъкло. (D-F) образите от осмия болничен ден показват, че билатералните множествени промени тип матово стъкло от първото КТ изследване са все още налични. (G-I) образите от деветнадесетия болничен ден, че обхватът на промените тип матово стъкло е забележимо намален след приема на тоцилизумаб(tocilizumab).

Фигура 2. Хронология на симптомите, нивото на IL-6 и лечението след прием. CT1 – първо компютърно-томографско изследване, CT2– второ компютърно-томографско изследане, CT3– трето компютърно-томографско изследане; MP – метилпреднизолон(methylprednisolone); SpO2 – периферна кислородна сатурация

Източници:

1.Guan WJ, NiZY, HuY, et al; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19.

Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China [published online ahead of print 28 February 2020]. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa2002032.

2.ZhouY, Fu B,Zheng X, et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients [published online ahead of print 13 March 2020]. Natl Sci Rev. doi:10.1093/nsr/nwaa041.

3.Wu Z,McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention [published online ahead of print 24 February 2020]

JAMA. doi:10.1001/jama.2020.2648.

4.Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.Lancet. 2020;395(10223):507-513.Google ScholarCrossrefPubMed 

5.Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-970.Google ScholarCrossrefPubMed

6.Krüttgen A, Rose-John S. Interleukin-6 in sepsis and capillary leakage syndrome. J Interferon Cytokine Res. 2012;32(2):60-65.Google ScholarCrossrefPubMed

7.Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med.

2018;24(6):739-748.Google ScholarCrossrefPubMed

8. Mishra AK, Dingli D. Metformin inhibits IL-6 signaling by decreasing IL-6R expression on multiple myeloma cells. Leukemia. 2019;33(11):2695-2709