Синдромът на цитокиновото освобождаване при тежките случаи на COVID-19

Източник: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/16/science.abb8925?utm_campaign=SciMag&utm_source=JHubbard&utm_medium=Facebook&fbclid=IwAR2JM3V1lDyzOfWwnGsf6-MVn1wZ3ZhMz8foyuqpBJA6HPNXEUXjeSnl4-A

Превод: Мария Попова
Редакция: д-р Цветелина Великова

От Джон Б.1 Мур и Карл Х. Джун2
1 Отделение по хематология-окология, Национален военно-медицински центр Уолтър Рийд, Бетезда, Мериленд, САЩ
2 Център по клетъчни имунотерапии, Пенсилвански университет, Филаделфия, САЩ
Email: john.b.moore74.mil@mail.mil; cjune@upenn.edu

Уроците от лечението на артрит и клетъчно-базирана терапия при онкоболни пациенти в помощ към терапията за тежко заболяване COVID-19

През месец декември 2019 г. в Ухан, Китай, се появява нов щам коронавирус, наречен Тежък остър респираторен синдром – коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Заедно със SARS-CoV и Близкоизточния респираторен синдром – коронавирус (MERS-CoV), SARS-CoV-2 е третият коронавирус, който причинява тежко респираторно заболяване при хората, наречено коронавирусно заболяване 2019 (COVID-19).  През март месец 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обявява това заболяване, носещо значителни глобални икономически и здравни въздействия, за пандемия. Въпреки че ситуацията бързо еволюира, е описано, че до 20% от случаите на COVID-19 се проявяват с температура и пневмония, водеща до остър респираторен дистрес синдром (ARDS). Това напомня за индуцирания от синдрома на цитокиновото освобождаване (CRS) ARDS и вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (sHLH), които са наблюдавани при пациенти със SARS-CoV и MERS-CoV, както и при пациенти с левкемия, лекувани с Т-клетъчно-базирана терапия. Имайки предвид този опит, спешно необходимите терапевтици като тоцилизумаб (tocilizumab),базирани на потискането на CRS, са навлезли в клинични изпитвания за лечение на COVID-19.

SARS-CoV-2 е бетакоронавирус, който е най-близко свързан със SARS-CoV. И двата вируса използват свързания с ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE2) карбоксипептидазен рецептор, за да успеят да навлязат в клетките. Този рецептор е широко експресиран в кардиопулмоналните тъкани, но също така и в някои хемопоетични клетки, включващи моноцитите и макрофагите. Ключова характеристика на инфекцията с COVID-19 е лимфопенията (нисък брой лимфоцити в кръвта), която корелира с клиничната тежест (1). SARS-CoV ефикасно инфектира първичните човешки моноцити и дендритни клетки, докато MERS-CoV инфектира моноцитите и Т-клетките чрез дипептидил пептидаза 4 (DPP4) (2,3). Има вероятност SARS-CoV-2 да инфектира и дендритните клетки. Т-клетъчните апоптоза и изтощение са резултат от дефектната активация поради дисфункцията на дендритните клетки, и биха могли да допринесат за имунопатологията на COVID-19 (2,4). Въпреки това, лимфопенията не е специфичен биомаркер за неблагоприятна прогноза за COVID-19, тъй като е също така биомаркер, корелиращ със смъртността при пандемията от грипния вирус А (H1N1) през 2009 г. (5).

CRS е основната причина за заболеваемост при пациенти, инфектирани със SARS-CoV и MERS-CoV (6). Повишените серумни концентрации на цитокина интерлевкин-6 (IL-6) и други инфламаторни цитокини са отличителни белези на тежкото протичане на инфекцията с MERS-CoV (7). CRS е често срещан при пациенти с COVID-19  и увеличеното серумно ниво на IL-6 колерира с респираторната недостатъчност, ARDS  и неблагоприятния клиничен изход (8,9). Увеличеният серумен C-реактивен протеин (CRP), белтък, чието производство се стимулира от IL-6, е също биомаркер за тежко протичане на бетакоронавирусната инфекция.

Бетакоронавирусното инфектиране на моноцитите, макрофагите и дендритните клетки води до тяхната активация и секреция на IL-6 и други инфламаторни цитокини. IL-6  притежава важни проинфламаторни свойства (виж фигурата). IL-6 използва два основни сигнални пътя – класическа cis сигнализация и trans сигнализация (10). При cis сигнализацията IL-6 се свързва с мембранно-свързания IL-6- рецептор (mIL-6R) в комплекс с gp130; предаването на сигнала е медиирано от JAKS (Janus кинази) и STAT3 (сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3). Мембранно-свързаният gp130 е повсеместно експресиран, докато експресията на mIL-6R е рестриктирана предимно в имунните клетки. Активирането на cis сигнализацията води до плейотропни ефекти върху придобитата имунна система (В- и Т- клетки), както и при вродената имунна система (неутрофили, макрофаги и NK-клетки), които могат да допринесат за развитието на CRS (10).

При trans сигнализацията високи концентрации на циркулиращ IL-6 се свързват с разтворимата форма на IL-6-рецептора (sIL-6R), формирайки комплекс с gp130 димер потенциално върху всички клетъчни повърхности. След това резултатната IL-6-sIL-6R-JAK-STAT3 сигнализация се предава в клетките, които не експресират mIL-6R, като напр. ендотелните клетки. Това води до системна „цитокинова буря“, включваща секрецията на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), моноцитен хемоатрактантен протеин-1 (MCP-1), IL-8, и допълнително количество IL-6, както и редукция на експресията на E-кадхерин върху ендотелните клетки (11). VEGF и намалената експресия на Е-кадхерин допринасят за съдовия пермеабилитет и пропускливост, които участват в патофизиологията на хипотензията и белодробната дисфункция при ARDS.

sHLH е хиперинфламаторен синдром, характеризиращ се с CRS, цитопения (нисък брой на всички кръвни клетки) и многоорганна недостатъчност (включваща черния дроб) (12). При възрастни sHLH се предизвиква най-често от тежки вирусни инфекции, но също така възниква и при пациенти с левкемия, лекувани с Т-клетъчно-базирана терапия. Увеличените серумни цитокини и високите концентрации на феритин са характеристика на sHLH. Макрофагите, които експресират CD163, са включени като източник на феритин, имайки предвид тяхната роля в ретикулоендотелния метаболизъм на желязо, поради което sHLH е познат и като синдром на активиране на макрофагите. Ретроспективно проучване на пациенти с COVID-19 открива, че увеличените серумни нива на феритин и IL-6 корелират със смъртността (9).

Пациенти, лекувани с химерен Т-клетъчен антигенен рецептор (CAR), също могат да развият CRS и sHLH. Тази терапия включва прилагане на инженерно-създадени  Т-клетки на пациента, които експресират CAR, разпознаващ антигените на повърхността на туморните клетки. Когато се трансплантират обратно в пациента, тези инженерни Т-клетки се насочват към туморните клетки, с което активират имунното очистване. Емили Уайтхед е първият пациент, получил CD19-таргетирани CAR T-клетки за лечение на педиатричната остра В-клетъчна лимфобластна левкемия през 2012 г., като развива тежки CRS и sHLH, водещи до ARDS  с многоорганна недостатъчност и хипотензия, който е рефрактерен на стандартното лечение със стероиди (13). Поради силно увеличеното серумно ниво на IL-6 при този пациент е започната емпирична терапия с тоцилизумаб (tocilizumab), който по това време е одобрен IL-6R антагонист за лечение на ревматологични заболявания като ювенилен идиопатичен артрит. Тя получава единична доза тоцилизумаб (tocilizumab) на седмия ден след прилагането на CAR T-клетки, което довежда до бърз спад на температурата за часове, последвано от отвикване към вазопресорите (които лекуват хипотензията) и към респиратора за поддръжка на дихателната функция, тъй като ARDS е овладян. В момента тоцилизумаб (tocilizumab) е одобрен от Американската агенция за контрол на храните и лекарствата (FDA) за лечение на CRS, индуциран от CAR T-клетки, с потвърдена ефикасност и минимални странични ефекти при стотици пациенти.

Ефикасността на IL-6-IL-6R антагонистите за лечението на CRS и sHLH подчертава централната роля на IL-6 сигнализацията в патофизиологията на цитокин-медиираните хиперинфламаторни синдроми (10). Имайки предвид увеличените нива на асоциираните цитокини при CRS и sHLH, тежките случаи на COVID-19 могат да се възползват от инхибирането на сигналния път на IL-6. Наистина, предварителните резултати от отворено проучване при 21 пациенти с COVID-19, лекувани с тоцилизумаб (tocilizumab) в Китай, са окуражаващи (14).  Температурата намалява при всички пациенти в рамките на първия ден на приема на тоцилизумаб (tocilizumab). Нуждата от кислород е редуцирана при 75% от пациентите (14).

Контролирани клинични проучвания по света са в процес на провеждане, за да тестват IL-6 и IL-6R антагонистите при контролирането на пациенти с COVID-19 и тежки респираторни усложнения. Трябва да се реши въпросът дали ще има диференциална ефективност между IL-6 и IL-6R- антагонистите. Във връзка с това IL-6R инхибиторите могат да потиснат cis и trans сигнализацията както и trans представянето,което е наскоро описан трети начин на сигнализация. Trans презентацията включва свързването на IL-6 с mIL-6R, експресиран върху имунните клетки, който образува комплекс с gp130 върху Т-хелперните 17 клетки (Th17), водещо до предаване на сигнала от Т-клетките, което вероятно се включва в развитието на ARDS (10,11,15). Въпреки това, IL-6 инхибиторите могат да потиснат само cis и trans сигнализацията. Крактосрочната цел на IL-6 антагонизма е да облекчи тежкото протичане на COVID-19 при пациентите , така че изискванията за интензивна терапия да бъдат намалени. Дългосрочната цел трябва да включва фокусиране върху разработването на антивирусни лекарства и ваксини, които да превентират или облекчат инфекцията.

Съществуват предупреждения, които трябва да се обмислят, имайки предвид глобалната спешност от овладяване на пандемията от COVID-19. При сепсис-асоциирания ARDS често се прилагат кортикостероиди. Въпреки това, тяхната употреба при пациенти със SARS и MERS не намалява смъртността и води до забавяне на вирусния клирънс (6). Като резултат експертният консенсус от специалистите по инфекциозни болести и СЗО е към момента да се избягва системната употреба на кортикостероиди. Теоретична възможност е супресията на възпалението чрез IL-6 антагонизма да забавя вирусния клирънс. Въпреки това, блокадата на IL-6 също води до бърза редукция на серумния IL-10, имуносупресивен цитокин, секретиран от макрофагите, което може да намали опасенията за пролонгиран вирусен клирънс (11). Още повече, една или две дози IL-6 антагонист е малко вероятно да доведат до усложнения като гъбични инфекции и остеонекроза на челюстта, които възникват при пациенти, които са месечно дозирани с тези лекарства за лечение на хронични заболявания като ревматоиден артрит. Важно е да се отбележи, че тоцилизумаб (tocilizumab) първо беше одобрен за ревматологични заболявания, после за CRS при пациенти, приемащи CAR T-клетъчна терапия, и сега предназначението му ще бъде допълнително адаптирано за COVID-19 пандемията. Възможно е насочените терапии към IL-6  да се използват в бъдещи пандемии, включващи други вируси като грип и Ебола (5,11).

Пътища на сигнализация, водещи до синдрома на цитокиновото освобождаване

Коронавирусната инфекция води до активиране на моноцитите, макрофагите и дендритните клетки. Следва освобождаване на IL-6, което предизвиква амплификационна каскада, която води до cis-сигнализиране с диференциация на  Th17 клетките, сред други лимфоцитни промени, и trans сигнализация в много видове клетки като ендотелните. Резултатното увеличаване на системната цитокинова продукция допринася за патофизиологията на тежкото протичане на COVID-19, включващо хипотензия и остър респираторен дистрес синдром (ARDS), които могат да бъдат третирани с IL-6 антагонисти като тоцилизумаб (tocilizumab), сарилумаб (sarilumab) и силтуксимаб (siltuximab).

C3-комплемент; CRP- C-реактивен протеин; IFN- γ – интерферон-γ; IFNGR – IFN- γ рецептор; IL- интерлевкин; IL-6R – IL-6 –рецептор; JAK- Janus киназа; MCP-1 – моноцитен хемоатрактантен протеин -1; STAT 3- сигнален трансдюсер и активатор на транскрипцията 3; Tfh – Т- фоликуларни хелперни клетки; Th17 –  Т-хелперни 17 клетки;  TNF α – тумор некрозис фактор – α; TLR – toll-like рецептор; TPO- тромбопоетин; T reg-  Т-регулаторни клетки; VEGF – съдов ендотелен растежен фактор.

     Източници:

1.        X. Yang, Y. Yu, J. Xu, H. Shu, J. Xia, H. Liu, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yu, M. Fang, T. Yu, Y. Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y. Shang, Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 10.1016/S2213-2600(20)30079-5 (2020). doi:10.1016/S2213-2600(19)30252-8pmid:31628085

2.        H. Chu, J. Zhou, B. H.-Y. Wong, C. Li, J. F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A. C.-Y. Lee, C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I. H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K. K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Efficiently Infects Human Primary T Lymphocytes and Activates the Extrinsic and Intrinsic Apoptosis Pathways. J. Infect. Dis. 213, 904–914 (2016). doi:10.1093/infdis/jiv380pmid:26203058

3.        H. K. Law, C. Y. Cheung, H. Y. Ng, S. F. Sia, Y. O. Chan, W. Luk, J. M. Nicholls, J. S. M. Peiris, Y. L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells. Blood 106, 2366–2374 (2005). doi:10.1182/blood-2004-10-4166pmid:15860669

4.        M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 10.1038/s41423-020-0402-2 (2020). doi:10.1038/s41423-020-0402-2pmid:32203188

5.        R. Perez-Padilla, D. de la Rosa-Zamboni, S. Ponce de Leon, M. Hernandez, F. Quiñones-Falconi, E. Bautista, A. Ramirez-Venegas, J. Rojas-Serrano, C. E. Ormsby, A. Corrales, A. Higuera, E. Mondragon, J. A. Cordova-Villalobos; INER Working Group on Influenza, Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N. Engl. J. Med. 361, 680–689 (2009). doi:10.1056/NEJMoa0904252pmid:19564631

6.        R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: Causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 39, 529–539 (2017). doi:10.1007/s00281-017-0629-xpmid:28466096

7.        A. R. Fehr, R. Channappanavar, S. Perlman, Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu. Rev. Med. 68, 387–399 (2017). doi:10.1146/annurev-med-051215-031152pmid:27576010

8.        G. Chen, D. Wu, W. Guo, Y. Cao, D. Huang, H. Wang, T. Wang, X. Zhang, H. Chen, H. Yu, X. Zhang, M. Zhang, S. Wu, J. Song, T. Chen, M. Han, S. Li, X. Luo, J. Zhao, Q. Ning, Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 137244 (2020). doi:10.1172/JCI137244pmid:32217835

9.        Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020). doi:10.1007/s00134-020-05991-xpmid:32125452

10.        S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic. Immunity 50, 1007–1023 (2019). doi:10.1016/j.immuni.2019.03.026pmid:30995492

11.        T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy 8, 959–970 (2016). doi:10.2217/imt-2016-0020pmid:27381687

12.        C. B. Crayne, S. Albeituni, K. E. Nichols, R. Q. Cron, The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front. Immunol. 10, 119 (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00119pmid:30774631

13.        S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D. L. Porter, S. R. Rheingold, D. T. Teachey, A. Chew, B. Hauck, J. F. Wright, M. C. Milone, B. L. Levine, C. H. June, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 1509–1518 (2013). doi:10.1056/NEJMoa1215134pmid:23527958

14.    X. Xu et al., Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiV (5 March 2020).pmid:202003

15.        S. Heink, N. Yogev, C. Garbers, M. Herwerth, L. Aly, C. Gasperi, V. Husterer, A. L. Croxford, K. Möller-Hackbarth, H. S. Bartsch, K. Sotlar, S. Krebs, T. Regen, H. Blum, B. Hemmer, T. Misgeld, T. F. Wunderlich, J. Hidalgo, M. Oukka, S. Rose-John, M. Schmidt-Supprian, A. Waisman, T. Korn, Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunol. 18, 74–85 (2017). doi:10.1038/ni.3632pmid:27893700