Корелация между политиката за задължително ваксиниране с БЦЖ ваксина и по-ниската заболеваемост и смъртност при COVID-19: епидемиологично проучване

Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, and Gonzalo H. Otazu* 

Катедра по биомедицински науки, Технологичен университет на Ню Йорк, Олд Уестбъри, Ню Йорк, САЩ 

Източник: medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937

©Превод: Боряна Маринкова

Притежателят на авторските права за този предпечат (който не е преминал редакция) е авторът / финансиращият проучването, предоставил на medRxiv лиценз за неограничено показване на предпечата. Той се предоставя под международен лиценз CC-BY-ND 4.0.

Резюме

COVID-19 се разпространи в повечето страни в света. Озадачаващо е въздействието на болестта в различните страни. Тези различия се дължат на различията в културните норми, усилията за ограничаване на разпространението и здравната инфраструктура. Тук предлагаме националните различия във въздействието на COVID19 да бъдат частично обяснени от различните национални политики по отношение на ваксинацията при деца с Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ). Съобщава се, че БЦЖ ваксинацията предлага широка защита срещу респираторни инфекции. Сравнихме голям брой държави за политиката им по отношение на БЦЖ ваксинация със заболеваемостта и смъртността от COVID-19. Установихме, че страните без задължителна БЦЖ ваксинация (Италия, Холандия, САЩ) са по-силно засегнати в сравнение със страни със задължителна и дългогодишна политика на БЦЖ ваксиниране. Страните, които имат късен внедрена задължителна БЦЖ ваксинация (Иран, 1984 г.), са с висока смъртност в съответствие с тезата, че БЦЖ защитава ваксинираното възрастно население. Открихме също, че БЦЖ ваксинацията намалява броя на съобщените случаи на COVID-19 в дадена държава. Комбинацията от намалена заболеваемост и смъртност прави БЦЖ ваксинацията потенциално ново средство в борбата срещу COVID-19.

Въведение

Пандемията COVID-19 започна в Китай и бързо се е разпространи по всички континенти, засягайки повечето страни по света. Съществуват обаче някои поразителни различия в това как COVID-19 се проявява в различните страни. Например в Италия има силно ограничаване на социалните взаимодействия, а смъртността от COVID-19 все още е висока. За разлика от Италия Япония бе сред държавите, в които рано се появиха първите случаи, но смъртността е ниска, въпреки че държавата не въведе по-рестриктивни мерки като социална изолация. Тези озадачаващи разлики се дължат и на различни културни норми, но и на различията в стандартите за медицинска помощ. Тук предлагаме алтернативно обяснение: разликата между отделните страни по отношение на заболеваемостта и смъртността от COVID-19 може да бъде частично обяснена от националните политики относно ваксинацията срещу Bacillus Calmette-Guérin (ВЦЖ). БЦЖ е жив атенюиран щам, получен от изолат на Mycobacterium bovis, използван широко в целия свят като ваксина срещу туберкулоза (TB), като много държави, включително Япония и Китай, имат политика за задължителна ваксинация на новородени с БЦЖ ваксина1.

Други страни като Испания, Франция и Швейцария са преустановили своята задължителна имунизационна политика поради сравнително нисък риск от развитие на инфекции с M. bovis, както и доказаната променлива ефективност при предотвратяване на туберкулоза при възрастни; страни като САЩ, Италия и Холандия все още не са приели политики за задължителна ваксинация по подобни причини. За няколко ваксини, включително БЦЖ, е показано, че произвеждат положителни „хетероложни“ или неспецифични имунни ефекти, водещи до подобрен отговор срещу други немикобактериални патогени. Например, БЦЖ ваксинирани мишки, заразени с вируса на ваксината, бяха защитени от повишено производство на IFN-Y от CD4 + клетки2. Това явление беше наречено „обучен имунитет“ и се предполага, че е в резултат от метаболитни и епигенетични промени, водещи до насърчаване на генетични региони, кодиращи провъзпалителни цитокини3. БЦЖ ваксинацията значително увеличава секрецията на провъзпалителни цитокини, по-специално IL-1B, за който е доказано, че играе жизненоважна роля в антивирусния имунитет4.

Освен това проучване5 в Гвинея-Бисау установи, че децата, ваксинирани с БЦЖ, са с 50% по-ниска обща смъртност, което се дължи на ефекта на ваксината върху намаляване на случаите на боледуване от респираторни инфекции и сепсис. Като се има предвид нашето сегашно разбиране на неспецифичните имунотерапевтични механизми на БЦЖ ваксината и чрез анализ на актуалните епидемиологични данни, това проучване има за цел да идентифицира възможна връзка между съществуването на задължителна политика за ваксиниране с БЦЖ и заболеваемостта и смъртността, свързани с инфекции от COVID-19 в целия свят.

Методи

Събрахме политиките за БЦЖ ваксинация в държавите от Световния БЦЖ атлас6, достъпен на http://www.bcgatlas.org/. Допълнихме базата данни по отношение на датите на започване на БЦЖ ваксинация. Допълнителните справки са в таблицата на допълнението. Данните за случаите на COVID-19 и смъртност за всяка държава са получени от https://google.org/crisisresponse/covid19-map сутринта на 21 март 2020 г. Данните са анализирани с помощта на скриптове на Matlab. 

Резултати

Първоначално сравнихме страните, които никога не са имали  политика за задължителна БЦЖ ваксинация (Италия, САЩ, Ливан, Недерланд и Белгия), със страни, които имат действаща политика за задължителна БЦЖ ваксинация. Включихме само страни с повече от 1 милион жители. Нивото на смъртността може да бъде повлияна от множество фактори, включително стандарт за медицинска помощ в дадена държава. За да отчитаме това, класифицирахме страните според Брутен национален доход /БНД/ на глава от населението през 2018 г., използвайки данните на Световната банка 

(https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-worldbank-country-and-lending-groups). Държавите са разделени в три категории: ниски доходи (L) с годишен доход 1025 долара или по-малко, по-нисък среден доход с доход между 1026 и 3995 долара, и страни със среден и висок доход, които включват държави с годишни доходи над 3996 долара. За да определим дали БЦЖ ваксинацията е защита срещу инфекция с COVID-19, използвахме броя на смъртните случаи на милион жители в дадена държава, дължаща се на COVID-19 (виж приложената таблица). Повечето страни с ниски нива на доходи (17/18) съобщават за нулева смъртност, дължаща се  COVID-19 и имат задължителна БЦЖ ваксинация, съответстваща на защитната роля на БЦЖ ваксината. Това обаче може да се дължи на недостатъчно прецизно докладване и ние ги изключихме от анализа. Страните със среден и висок доход, които имат действаща по настоящем задължителна БЦЖ ваксинаци (55 държави), са с ниво на смъртност 0,78 ± 0,40 (средно ± s.e.m) на милион (вж. Фигура 1). За разлика от тях, страните със среден и висок доход, които никога не са имали задължителна политика за БЦЖ ваксинация (5 държави), са с по-висока смъртност с 16,39 ± 7,33 смъртни случая на милион души. Тази разлика между страните беше много високо статистически значима (p = 8.64e-04, тест на Wilcoxon).

Страните със среден и висок доход, които имат политика за задължителна БЦЖ ваксинация, имат известна вариабилност в нивата на смъртност. COVID-19 увеличава леталитета с възрастта7. Зададохме си въпроса дали страните, които са установили политика за задължителна БЦЖ ваксинация по-рано, ще имат намален процент на смъртност, тъй като възрастните хора, които са по-силно засегнати от COVID-19, ще бъдат защитени. Анализирахме данните от 28 държави, в които имахме достъп до данни за старта на въвеждане на задължителна БЦЖ ваксинация. Открихме положителна статистически значима корелация (ρ = 0,44, p = 0,02, линейна корелация) между годината на установяване на задължителна БЦЖ ваксинация и смъртността, в съответствие с идеята, че колкото по-рано е въведена политика, толкова по-голяма част от възрастното население ще бъде защитено (виж Фигура 2, ляв панел). Например, Иран има действаща политика за задължителна БЦЖ ваксинация, но започнала едва през 1984 г. и има повишена смъртност с 19,7 смъртни случая на милион жители. За разлика от тях, Япония е започнала своята политика за задължителна БЦЖ ваксинация през 1947 г. и има около 100 пъти по-малко смъртни случаи на милион души с 0,28 смъртни случая.

Бразилия е започнала задължителната ваксинация през 1920 г. и има още по-ниска смъртност от 0.0573 смъртни случая на милион жители. Тъй като броят на случаите на туберкулоза намаля в края на 20-ти век, няколко държави със среден и висок доход в Европа  отмениха задължителната БЦЖ ваксинация между 1963 и 2010 г. Ние предположихме, че въпреки че тези държави нямат текуща ваксинационна политика, те също биха показали тенденция, при която колкото по-рано се е е въвело задължително ваксиниране, толкова по-голяма част от възрастното население ще бъде обхванато и ще се наблюдава по-ниска смъртност на милион души. Анализирахме 17 държави, при които политиката за задължителна БЦЖ ваксинация е отменена. Имаше и положителна значима корелация (ρ = 0,54, p = 0,02, линейна корелация) между годината на въвеждане на задължителна БЦЖ ваксинация и смъртността (виж Фигура 2, десен панел).

Например Испания стартира своята задължителна ваксинация през 1965 г. и продължи до 1981 г. (16 години) и има висок процент на смъртност (29,5 смъртни случая на милион жители). За разлика от тях Дания стартира своята политика през 1946 г. и приключи през 1986 г. (40 години) и има почти 10 пъти по-малко смъртни случаи на милион жители с 2,3 смъртни случая. Открихме доказателства, че БЦЖ ваксинацията  корелира с намалената смъртност, дължаща се на COVID-19. Смъртността е значима променлива, която има по-слаба корелация с нивата на тестване на COVID-19. Въпреки това коефициентът на смъртност за всяка държава е свързан както с броя на случаите в дадена страна, така и с вероятността за летален изход при отделни случаи. Запитахме се дали БЦЖ ваксинацията също ще повлияе на разпространението на болестта с предупреждението, че броят на съобщените случаи на COVID-19 ще зависи силно от броя на тестовете, извършени за всяка страна. Страните с ниски доходи (18) съобщават за малко брой случаи на COVID-19 на милион жители: 0,32 ± 0,09. Въпросът с недостатъчното отчитане обаче може да бъде по-критичен за оценка на броя на случаите и ние изключихме държавите с ниски доходи от допълнителен анализ.

Страните със среден и висок доход, които имат действаща политика за задължителна БЦЖ ваксинация (55 държави) са с 59,54 ± 23,29 (средно ± s.e.m) случаи на милион жители (вж. Фигура 3). В съответствие с ролята на БЦЖ за забавяне на разпространението на COVID-19, страните със среден и висок доход, които никога не са имали политика за задължителна БЦЖ ваксинация (5 държави), са с около 4 пъти повече от броя на случаите на милион жители, с 264,90 ± 134,88. Тази разлика между страните е значима (p = 0,0064, тест на Wilcoxon), което предполага, че задължителна БЦЖ ваксинация, заедно с други мерки, може да забави разпространението на COVID-19. Също така се запитахме дали страните със среден и висок доход, които имат действаща политика за задължителна БЦЖ ваксинация (28 държави), ще покажат връзка между броя на случаите и годината, в която е започнала задължителна БЦЖ ваксинация. Интересното е, че няма значима корелация (r = 0,21, p = 0,27) между годината, в която е започнала ваксинацията, и общия брой случаи на COVID-19, което предполага, че ранната ваксинация на възрастното население не е фактор за намаляване на броя на случаите (виж Фигура 4). 

Обсъждане

Показахме епидемиологични доказателства, доказващи, че някои от различията в заболеваемостта и смъртността, дължащи се на COVID-19 в различните страни, могат да бъдат частично обяснени с политиката на БЦЖ ваксинации за една страна. Италия, където смъртността от COVID 19 е много висока, никога не е включвала БЦЖ ваксина в задължителния си календар. От друга страна, Япония регистрира едни от първите случаи на COVID-19 в светя, но тя поддържа ниска смъртност, въпреки че не прилага най-строгите форми на социална изолация8. Япония прилага ваксинация срещу БЦЖ от 1947 г. Иран също е силно засегната от COVID-19, като започва своята политика за задължителна БЦЖ ваксинация едва през 1984 г., което потенциално оставя лицата над 36 годишна възраст незащитени.

Защо COVID-19 се разпространи в Китай, въпреки че имаше политика за задължителна БЦЖ ваксинация от 50-те години насам? По време на Културната революция (1966-1976) службите за профилактика и лечение на туберкулоза са разформировани и отслабени9. Спекулираме, че това би могло да създаде пул от потенциални приемници, които биха били заразени и допринесли за разпространението на COVID-19. В момента обаче ситуацията в Китай изглежда се подобрява. Нашите данни сочат, че  БЦЖ ваксинацията изглежда значително намалява смъртността, свързана с COVID-19. Открихме също, че колкото по-рано една държава е установила политика за БЦЖ ваксинация, толкова по-силен ефект за намаляването на броя смъртни случаи на милион жители, в съответствие с идеята, че защитата на възрастното население може да бъде от решаващо значение за намаляване на смъртността. Все още обаче няма доказателство, че БЦЖ инокулацията в напреднала възраст би засилила защитните сили при възрастни хора, но изглежда, че това се постига при опитни мишки с М. tuberculosis 10.

Показано е, че ваксинацията с BCG създава широка защита срещу вирусни инфекции и сепсис11, повишавайки възможността защитният ефект на БЦЖ да не е пряко свързан с противодействие спрямо COVID-19, а със свързаните с тях съпътстващи инфекции или сепсис. Въпреки това открихме също, че БЦЖ ваксинацията е свързана с намаляване на броя на съобщените за COVID-19 инфекции в дадена страна, което предполага, че БЦЖ може да предостави някаква защита конкретно срещу COVID-19. Задължително прилагане на БЦЖ ваксината за цялата популация може да намали броя на носителите и в комбинация с други мерки може да действа за забавяне или спиране на разпространението на COVID-19. Различните страни използват различни схеми на ваксинация с БЦЖ6, както и различни щамове на бактериите12

Не сме разделили данните в зависимост от щама, търсейки как да се определи кои щамове са по-добри за спиране на разпространението на инфекцията, както и за намаляване на смъртността при възрастното население. Тъй като всяка страна е използвала един и същ щам за цялото население, разликата в щамовете за различни цели трябва да се събира в рандомизирани контролни проучвания с различни субекти от една и съща популация, тествани с различни щамове. САЩ и други страни като Италия без задължителна БЦЖ ваксинационна политика, но с голяма част имигранти от страни с различни задължителни политики за БЦЖ ваксинация и използване на различни щамове предлагат възможност за извършване на епидемиологични изследвания за определяне на схемите на ваксинация и щамове, които биха оптимизирали защитата срещу COVID-19.

Корелацията между началото на въвеждане на задължителната БЦЖ ваксинация и защитата срещу COVID-19 предполага, че БЦЖ може да осигури дълготрайна защита срещу сегашния щам на коронавирус. Необходими са обаче рандомизирани контролирани проучвания, използващи БЦЖ, за да се определи колко бързо се развива имунен отговор, който предпазва от COVID-19. БЦЖ като цяло е безобидна ваксина с основен страничен ефект от  възпаление на мястото на инжектиране. Въпреки това БЦЖ е противопоказан при хора с компрометирана имунна система, както и при бременни жени13, така че трябва да се внимава при прилагане на тези възможни интервенции за COVID-19.

Фигура 1: По-високи нива на смъртност се наблюдават в държави, в които никога не е имало политика за задължителна БЦЖ ваксинация.

Фигура 2:  По-ранното въвеждане на ваксинацията намалява смъртността. Левият панел съответства на страните с висок среден доход и с висок доход с настоящата задължителна политика за ваксиниране с БЦЖ ваксина. Десният панел съответства на държави, които нямат действаща политика за задължителна ваксинация.

Фигура 3:  По-голям брой случаи на COVID-19 бяха представени в страни, които никога не са прилагали задължителна политика за БЦЖ ваксинация.

Фигура 4:  По-късното въвеждане на политиката за БЦЖ ваксинация не корелира с броя на случаите на COVID-19. 

Литература 

  1. WHO | Tuberculosis. Available at: https://www.who.int/immunization/diseases/tuberculosis/en/. (Accessed: 23rd March 2020) 
  2. Mathurin, K. S., Martens, G. W., Kornfeld, H. & Welsh, R. M. CD4 T-Cell-Mediated Heterologous Immunity between Mycobacteria and Poxviruses. J. Virol. 83, 3528–3539 (2009). 
  3. Netea, M. G. et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science (80-. ). 352, aaf1098–aaf1098 (2016). 
  4. Kleinnijenhuis, J. et al. Long-lasting effects of bcg vaccination on both heterologous th1/th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun. 6, 152–158 (2014). 
  5. Kristensen, I., Aaby, P. & Jensen, H. Routine vaccinations and child survival: Follow up study in Guinea-Bissau, West Africa. Br. Med. J. 321, 1435–1439 (2000). 
  6. Zwerling, A. et al. The BCG world atlas: A database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med. 8, (2011). 
  7. Zhou, F. et al. Articles Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan , China : a retrospective cohort study. Lancet 6736, 1–9 (2020). 
  8. Japan was expecting a coronavirus explosion. Where is it? | The Japan Times. Available at: https://www.japantimes.co.jp/news/2020/03/20/national/coronavirus-explosionexpected-japan/#.XnllWahKjIU. (Accessed: 23rd March 2020) 
  9. Development and expectation of tuberculosis service system in China. Available at: http://www.zgflzz.cn/EN/Y2012/V34/I9/557. (Accessed: 24th March 2020) 
  10. Komine-Aizawa, S. et al. Influence of advanced age on Mycobacterium bovis BCG vaccination in guinea pigs aerogenically infected with Mycobacterium tuberculosis. Clin. Vaccine Immunol. 17, 1500–1506 (2010). 
  11. Moorlag, S. J. C. F. M., Arts, R. J. W., van Crevel, R. & Netea, M. G. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clinical Microbiology and Infection 25, 1473–1478 (2019). 
  12. Horwitz, M. A., Harth, G., Dillon, B. J. & Masleša-Galić, S. Commonly administered BCG strains including an evolutionarily early strain and evolutionarily late strains of disparate genealogy induce comparable protective immunity against tuberculosis. Vaccine 27, 441– 445 (2009).
  13. Fact Sheets | Infection Control & Prevention | Fact Sheet – BCG Vaccine | TB | CDC. Available at: https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/prevention/bcg.htm. (Accessed: 23rd March 2020)