SARS-CoV-2 и вирусен сепсис: наблюдения и хипотези

Източник: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30920-X/fulltext?fbclid=IwAR15qRg8NpgsYk6KOA716wdLFYygOws41ChCaBKALoUmb9zm8tDYIYIqfC8

Превод: Мария Попова

Д-р Хуи Ли, проф. д-р Лианг Лиу, проф. д-р Динги Чанг, д-р Чиуянг Шу, проф. д-р Хуапин Дай, Нан Танг и колеги

От началото на епидемията от коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19), лекарите се опитват да вложат всички сили в разбирането на това заболяване, като е идентифициран кратък портрет на клиничните му характеристики. В клиничната практика забелязахме, че много тежко или критично болните пациенти с COVID-19 развиват типични клинични проявления на шок, включващи студени крайници и слаб периферен пулс, дори в отсъствието на изявена хипотензия. Разбирането на механизма на вирусния сепсис при COVID-19 е оправдано, за да се проучат по-добри клинични грижи за тези пациенти. Със събраните доказателства, получени от аутопсионни изследвания при COVID-19 и основните научни проучвания относно Тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 ( SARS-CoV-2) и SARS-CoV, и след множество проведени дискусии сред основни научни изследователи, патолози, и клиницисти, работещи с COVID-19, ние предлагаме няколко хипотези за патогенезата на SARS-CoV-2. Предполагаме, че процесът вирусен сепсис е решаващ за механизма на заболяване на COVID-19. Въпреки че тези идеи могат да бъдат обявени за несъвършени или бъдат опровергани, ние вярваме, че те могат да предоставят въведение и насоки за основни проучвания в този момент.

Въведение

Епидемията от Тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), първоначално докладвана в Ухан, Китай през декември месец 2019г., оказва огромно въздейстие върху Китай и целия свят. Заболяването, причинено от SARS-CoV-2, се нарича коронавирусно заболяване 2019 (COVID-19). Към 19 март 2020г. броят на потвърдените случаи се е увеличил до над 200 000. Въпреки че при повечето пациенти, инфектирани със SARS-CoV-2, заболяването протича леко, около 5% от пациентите имат тежка белодробна увреда или дори мултиорганна дисфункция, водещи до 1.4% смъртност.1

В клиничната практика забелязахме, че много тежко или критично болните пациенти с COVID-19 развиват типични клинични проявления на шок, включващи студени крайници и слаб периферен пулс, дори в отсъствието на изявена хипотензия. Много от тези пациенти имат тежка метаболитна ацидоза, индикираща за възможна микроциркулаторна дисфунцкия. Още повече, някои пациенти имат нарушена чернодробна2 и бъбречна функция в допълнение към тежката белодробна увреда. Тези пациенти отговарят на диагностичните критерии за сепсис и септичен шок на Третия международен консенсус3, но се оказва, че инфекцията със SARS-CoV-2 е единствената причина при повечето от тях 1. В групово проучване на болни с COVID-19 при 76% от пациентие със сепсис културите от кръвни проби и проби от долния респираторен тракт са негативни за бактерии и гъбички4. Следователно вирусният сепсис отговаря по-точно на клиничните проявления на тежко или критично болните пациенти с COVID-195. Разбирането на механизма на вирусния сепсис при COVID-19 е оправдано, за да се проучат по-добри клинични грижи за тези пациенти.

Вирусната инфекция и патогенезата на COVID-19 в органите

От проведените биопсии или аутопсионни изследвания на пациенти се установява, че белодробната патология при ранната6 и късната7 фаза на COVID-19 показва дифузна алвеоларна увреда с формирането на хиалинни мембрани, инфилтрация на въздушните пространства от мононуклеарни клетки и макрофаги, и наличие на дифузно задебеляване на алвеоларните прегради. Чрез електронна микроскопия8,9 се наблюдава присъствие на вирусни частици в бронхиалните и тип 2 алвеоларни епителни клетки. В допълнение при някои пациенти се наблюдават атрофия на слезката, некроза на хилусните лимфни възли, фокална хеморагия в бъбреците, увеличен черен дроб с възпалително-клетъчна инфилтрация, оток и разпръсната дегенерация на невроните в мозъка8,9. Инфекциозните вирусни частици на SARS-CoV-2 са изолирани от респираторни проби10, както и от проби от фецес11 и урина (Жао Джей, Медицински университет Гуанджоу, лична комуникация), взети от пациенти с COVID19, което предполага, че многоорганната дисфункция при тежкото протичане на COVID-19 е най-малко частично причинена от директната атака на вируса. Въпреки това към момента няма доклади относно post-mortem наблюдаването чрез аутопсия на обширна дисеминация на вирусните частици. Трябва да се проучи допълнително дали SARS-CoV-2 може директно да атакува други органи освен белите дробве, особено тези с висока експресия на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2)12,13 и с L-SIGN14 като възможен алтернативен клетъчен рецептор за SARS-CoV-2. В допълнение остава неясно как SARS-CoV-2 се разпространява извън белите дробове. Геномните вариации в циркулиращия SARS-CoV-2 трябва да бъдат наблюдавани, и разликата във вирулентността трябва да бъде допълнително изследвана15.

Имунният отговор срещу SARS-CoV-2 и вирусният сепсис

Установено е, че проинфламаторните цитокини и хемокини, включващи тумор некрозис фактор (TNF) α, интерлевкин 1β (IL-1β), IL-6, гранулоцит-колония стимулиращ фактор, интерферон гама-индуциран протеин-10, моноцит-хемоатрактантен протеин-1, и макрофагеален инфламаторен протеин 1- α, са сигнификантно увеличени при пациенти с COVID-1916,17. Подобно на тежкото протичане на инфекцията с грип, цитокиновата буря може да играе важна роля в имунопатологията на COVID-19. Предходни проучвания разкриват, че белодробните епителни клетки, макрофагите и дендритните клетки експресират цитокини до известна степен по време на инфекцията с грип чрез активация на модел-разпознавателни рецептори (включващи Toll-like рецепторите TLR3, TLR7 и TLR8), ретиноидна киселина-индуциран ген I, и членове на NOD-like рецепторната фамилия18. Въпреки това се знае малко за ситуацията при COVID-19 към този момент. От решаващо значение е идентифицирането на първичния източник на цитокиновата буря в отговор на инфекцията със SARS-CoV-2 и вирусологичните механизми зад цитокиновата буря. Също така би било уместно да се изясни кинетиката на цитокиновото активиране по време на инфекцията със SARS-CoV-2: кога са освободени първите цитокини и какви са те? Следва  да се реши също дали директната вирусно-индуцирана тъканна увреда, системната цитокинова буря, или техните синергични ефекти допринасят за многоорганната дисфункция при тежкото протичане на COVID-19 при пациентите. Още повече, струва си труда да се проследи дали блокирането на един от тези проинфламаторни медиатори може да повлияе на клиничния изход. Анти IL-6 рецепторното моноклонално антитяло или кортикостероидите са предложени за облекчаване на възпалителния отговор. Въпреки това IL-6 може да играе важна роля в инициирането на предварителен отговор срещу вирусната инфекция чрез промотиране на неутрофил-медиирания вирусен клиърънс, тъй като едно проучване разкри, че дефицитът на IL-6 Или IL-6R води до персистиране на инфекцията с грип, и в края на краищата до смърт при мишките 19. Също така уптребата на кортикостероиди все още е спорна20,21.

Въпреки това дисрегулираният имунен отговор също притежава етап на имунна супресия, следващ проинфламаторната фаза. Той се характеризира с устойчива и съществена редукция на периферния лимфоцитен брой, главно на CD4 и CD8 Т-клетките при COVID-19,и се асоциира с висок риск от развитие на вторична бактериална инфекция4. Това състояние, известно като лимфопения, се открива също и при инфекцията с грип и други респираторни вирусни инфекции. Оказва се, че степента на лимфопенията колерира с тежестта на протичане на COVID-1917.  Механизмите, стоящи зад лимфопенията, остават неизвестни. Предходни проучвания показват, че  SARS-подобни вирусни частици и РНК на SARS-CoV са установени в Т-лимфоцитите, изолирани от проба от периферна кръв, слезка, лимфни възли и лимфоидна тъкан на различни органи 22,23, което предполага, че SARS-CoV може да инфектира Т-клетките директно. Рецептор-свързващите домейни на повърхностните S-протеини на SARS-CoV-2 и SARS-CoV показват висока степен на съответствие24,25, и РНК на SARS-CoV-2 е също установена в кръвни проби16. Следователно е основателно да се предположи, че в допълнение към предизвиканата от активацията клетъчна смърт, индуцирана от оста на взаимодействието между Fas и Fas лиганда, както и TNF-свързания апоптоза-индуциращ лиганд26, SARS-CoV-2 може директно да инфектира лимфоцитите, особено Т-клетките, и да инициира или промотира клетъчната смърт на лимфоцитите, което в края на краищата води до лимфопения и нарушен антивирусен отговор. Въпреки това такава хипотеза трябва да бъде допълнително изследвана. Също така трябва да се установи какви видове клетъчна смърт се осъществяват при лимфоцитите след инфекция със SARS-CoV-2. В допълнение е любопитно, че лимфоцитите не експресират ACE2, което предполага, че има алтернативен механизъм, чрез който SARS-CoV-2 уврежда Т-лимфоцитите13. Дали алвеоларните макрофаги могат да фагоцитират вирусните частици и после да ги трансферират към лимфоцитите остава под въпрос.

COVID-19 и нарушената коагулация

Проучвания разкриват, че 71.4% от починалите от COVID-19 пациенти отговарят на критериите за изявена дисеминирана интравазална коагулация (≥5 точки според критериите на Международно дружество по тромбоза и хемостаза)27, и показват, че пациентите имат абнормни коагулационни резултати по време на по-късните етапи на заобляването; особено увеличените концентрации на D-димера и други фибрин деградационни продукти са сигнификантно асоциирани с неблагоприятна прогноза4. Въпреки това, конкретните механизми за коагулопатията все още не са установени. Все още е нужно да се проучи дали SARS-CoV-2 може директно да атакува съдовите ендотелни клетки, които експресират високи нива на АСЕ213, и след това да доведе до абнормна коагулация и сепсис. Същевременно АСЕ2 също така е важен регулатор на артериалното налягане. Високата експресия на АСЕ2 в циркулаторната система след инфекция със SARS-CoV-2 може частично да допринася за септичната хипотензия28. Изникват въпроси относно употребата на инхибиторна терапия с ангиотензин II- рецепторни блокери (ARB) и АСЕ инхибитори при пациенти с COVID-19 и хипертония. Някои проучвания предлагат, че АСЕ инхибиторите могат да бъдат от полза при тези пациенти чрез редуциране на белодробното възпаление29, въпреки че други твърдят, че АСЕ инхибиторите могат да повишат вирусното навлизане в клетките чрез регулиране на нивата на АСЕ230. Въпреки това има малко налични клинични доказателства за риска от лекуване на пациенти с COVID-19 с ARB или АСЕ инхибитори. Нужни са допълнителни проучвания, за да се открие дали тези лекарства инхибират или подпомагат вирусното навлизане в клетките.

Заключение

На основата на наблюденията на пациенти с COVID-19, ние предполагаме, че при леките случаи тъканните макрофаги, които инициират белодробните възпалителни отговори, са способни да контролират вируса след инфекцията със SARS-CoV-2; вродените и адаптивни имунни отговори са ефикасно активирани да контролират вирусната репликация, за да може пациентът да се възстанови бързо. Въпреки това, при тежките или критични случаи на COVID-19 е тежко нарушена целостта на епително-ендотелната бариера (въздух-кръв). В допълнение към епителните клетки, SARS-CoV-2 може също така да атакува белодробните капилярни ендотелни клетки, което води преминаване на голямо количество на ексудат от плазмени компоненти в алвеоларните пространства. В отговор на инфекцията със SARS-CoV-2 алвеоларните макрофаги или епителните клетки могат да продуцират различни проинфламаторни цитокини и хемокини. Скоро след тази промяна моноцитите и неутрофилите са привлечени към мястото на възпаление, за да отстранят ексудата, заедно с вирусните частици и инфектираните клетки, водещо до неконтролирано възпаление. В този процес заради значителната редукция на лимфоцитите и тяхната дисфункция, адаптивният имунен отговор не може да бъде ефективно иницииран. Неконтролираната вирусна инфекция води до по-голямо инфилтриране с макрофаги и допълнително влошаване на белодробната увреда. Същевременно директното атакуване на други органи от дисеминирания SARS-CoV-2, имунната патогенеза, причинена от системната цитокинова буря, и микроциркулаторната дисфункция заедно водят до вирусен сепсис (виж фигурата). Следователно ефективната антивирусна терапия, мерките за модулиране на първичния имунен отговор и възстановяването на придобития имунен отговор са есенциални за разрушаване на порочния кръг и подобряване на прогнозата за пациентите.

От началото на епидемията от COVID-19, лекарите се опитват да вложат всички сили в разбирането на това заболяване, като е идентифициран кратък портрет на клиничните му характеристики. Въпреки това все още има въпроси относно механизмите на наблюденията. Със събраните доказателства, получени от аутопсионни изследвания при COVID-19 и основните научни проучвания относно  SARS-CoV-2 и SARS-CoV, и след множество проведени дискусии сред основни научни изследователи, патолози, и клиницисти, работещи с COVID-19, ние предлагаме няколко хипотези за патогенезата на SARS-CoV-2. Предполагаме, че процесът вирусен сепсис има решаващо значение за механизма на заболяване на COVID-19. Въпреки че по-късно тези идеи могат да бъдат доказани за несъвършени или опровергани, ние вярваме, че ще повдигнат въпроси за допълнителни проучвания.

Нужно е провеждане на основни научни проучвания, за да се установи дали SARS-CoV-2 директно атакува съдовите ендотелни клетки, и да се изследва ефекта на SARS-CoV-2 върху коагулацията и вирусната дисеминация. Трябва да се проведат клинични изпитвания и експерименти с животни, за да се оцени ефектът на ARB и АСЕ инхибиторите върху клиничния изход от инфекцията със SARS-CoV-2 in vivo. Трябва да бъдат положени усилия, за се потвърди дали SARS-CoV-2 директно инфектира лимфоцитите и как повлиява на придобития имунен отговор. Нужно е кинетиката на цитокиновия отговор по време на инфекцията със SARS-CoV-2  да бъде допълнително изследвана. Ефикасността на имуномодулаторните терапии трябва да бъде оценена в рандомизирани клинични изпитвания.

Фигура. Осъществяване на SARS-CoV-2 вирусния сепсис и клиничен изход.

Източници:

Пълният списък на източниците може да видите тук.