Клинични характеристики на 140 пациенти, заразени със SARS-CoV-2 в Ухан, Китай

Източник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.14238

Превод: Зорница Савчева

Jin-jin Zhang, Xiang Dong, Yi-yuan Cao, Ya-dong Yuan, Yi-bin Yang, You-qin Yan, Cezmi A. Akdis, Ya-dong Gao

Zhang J-J, Dong X, Cao Y-Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020;00:1–12. https://doi.org/10.1111/all.14238

Публикувано онлайн на 19 февруари 2020 г.

Резюме

Контекст: Коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19), причинено от инфекция с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), се разпространи широко. Имаме за цел да проучим клиничните характеристики и алергичния статус на пациенти, заразени със SARS-CoV-2.

Методи: Бяха извлечени и анализирани електронните медицински досиета, съдържащи демографска информация, клинични проявления, съпътстващи заболявания, лабораторни резултати и радиологични материали, на 140 хоспитализирани пациенти с COVID-19, за които бяха налице потвърдени резултати за вирусна инфекция със SARS-CoV-2.

Резултати: Открихме приблизително съотношение 1:1 между мъже (50,7%) и жени сред пациентите с COVID-19 и медианна възраст от 57 години. Всички случаи бяха на придобита в обществото инфекция. Висока температура (91,7%), кашлица (75,0%), отпадналост (75,0%) и гастроинтестинални симптоми (39,6%) бяха най-често наблюдаваните клинични прояви, докато хипертонията (30,0%) и захарният диабет (12,1%) бяха най-честите съпътстващи заболявания. Свръхчувствителност към лекарства (11,4%) и уртикария (1,4%) са били съобщени от няколко пациенти. Никой не е съобщил, че страда от астма или други алергични заболявания. Редки са случаите на пациенти, страдащи от хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ, 1,4%), както и тези на активни пушачи (1,4%). Двустранните изменения тип „матово стъкло“ и дифузните засенчвания (89,6%) бяха най-честите радиологични находки. Лимфопения (75,4%) и еозинопения (52,9%) бяха наблюдавани при повечето пациенти. След хоспитализация броят на кръвните еозинофили е корелирал положително с броя на лимфоцитите и при пациенти с тежка форма на заболяването (r = 0,486, p < 0,001), и при тези с не тежка форма (r = 0,469, p < 0,001). Значително по-високи нива на Д-димер, C-реактивен протеин и прокалцитонин се асоциираха с тежките случаи в сравнение с не тежките (всички p < 0,001).

Заключение: Детайлното клинично проучване на 140 хоспитализирани случая на COVID-19 предполага, че еозинопенията заедно с лимфопенията може да бъдат потенциален индикатор при диагностициране. Алергичните заболявания, астмата и ХОББ не са рискови фактори при инфекция със SARS-CoV-2. Напредналата възраст, високият брой съпътстващи заболявания и по-изразените лабораторни извъннормени стойности се асоциират с тежките форми на заболяването.

1          | ВЪВЕДЕНИЕ

Новият тип човешки коронавирус, идентифициран наскоро в Ухан, Китай, наречен вече официално от Международния комитет по таксономия на вирусите (ICTV) SARS-CoV-2 (тежък остър респираторен синдром коронавирус 2), е нов щам РНК вируси, който досега не е бил откриван при хора. Проучвания показват, че болестта, причинена от SARS-CoV-2, наскоро наречена от Световната здравна организация COVID-19 (коронавирусно заболяване 2019), може да причини у засегнатите пациенти симптоми, като висока температура, суха кашлица, диспнея, отпадналост и лимфопения. При по-тежки случаи инфекциите, причиняващи вирусна пневмония, може да доведат до тежък остър респираторен синдром (SARS) и дори до смърт.1–4 От съобщаването на първия случай на COVID-19 през декември 2019 г. в Ухан, Китай наблюдаваме постоянно разпространение на заболяването. До 16 февруари 2020 г. местата с потвърдени случаи на SARS-CoV-2 обхващат 25 държави. В световен мащаб са потвърдени 73 332 случая, включващи 72 528 случая в Китай и 804 случая извън него.5 Вирусната инфекция е станала причина за смъртта на общо 1870 пациенти.5

Беше установено, че SARS-CoV-2 принадлежи към клона на бетакоронавирусите 2b на филогенетичното дърво. Чрез изследване на пълната дължина на генома на SARS-CoV-2 е открито, че новият вирус споделя 87,99% идентичност на секвенциите със SARS-подобния коронавирус при прилепите6 и около 80% нуклеотидна идентичност с оригиналния вирус, причинил епидемията от тежък остър респираторен синдром (SARS)7. На база на предварителната информация относно този нов вирус се смята, че SARS-CoV-2 е третият зоонотичен вирус, засегнал човешката популация през този век8. В допълнение на това клинични данни сочат, че вирусът може да бъде предаван от човек на човек9,10. Към настоящия момент са все още неясни произходът и вероятните междинни животински вектори на SARS-CoV-2, както и механизмът на предаване на вируса между хора.

Въпреки че много научни статии вече са установили клиничните характеристики на пациенти с COVID-191-4, все още не са докладвани аспектите на заболяването с възможно отношение към алергични заболявания и липсва информация за лабораторните резултати, свързани с алергии, на тези пациенти. Предходни проучвания са разглеждали възможната връзка между вирусните инфекции, имунния отговор и алергиите и астмата. Главният фокус на медицинските проучвания11-15 досегабяха няколко типа вируси, като риновируса (RV) и респираторния синцитиален вирус (RSV), докато за коронавирусите, и в частност за COVID-19, няма докладвани данни в тази връзка. Добре документирано е, че е възможно алергиите да увеличават риска от причинена от вирусна инфекция екзацербация на алергични заболявания като астмата.16,17 Сред предполагаемите фактори със синергично въздействие върху обострянето на алергични заболявания, причинено от алерген и вирус, особено при алергии на респираторния тракт, са генетичната предразположеност, недостатъчният антивирусен отговор, нарушенията на функцията на имунните клетки, увреждането на епителните тъкани и цитокиновият и хемокиновият отговор.18-20 От друга страна, съгласно Хипотезата за хигиената в областта на алергологията, респираторни инфекции в ранна детска възраст може да имат защитна роля срещу развитието на алергични заболявания, медиирано от Th2 клетки.21

Според данни от скорошно проучване разпространението на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) при хора на възраст ≥ 40 години в Китай е 13,7%.22 Вирусните инфекции на респираторния тракт са чест отключващ фактор за остра екзацербация на ХОББ.23 Честотата на инфекции, причинени от SARS-CoV-2, при пациенти с ХОББ не е ясно установена. Както и не е проучено влиянието на пушаческите навици на пациентите върху податливостта към вируса.

Настоящото проучване цели да изследва клиничните и лабораторни характеристики на хоспитализирани пациенти с COVID-19, включително разликите между тежките и не тежки случаи и да открие връзките между инфекцията със SARS-CoV-2, имунния отговор, алергиите и клиничните прояви, поставяйки специален фокус върху астмата, ХОББ и пушаческите навици на пациентите.

2          | МЕТОДИ

  • | Включване на пациенти и събиране на данни

Всички пациенти, хоспитализирани в Болница №7 в Ухан (n = 242) (дати на постъпване в болницата от 16 януари до 3 февруари 2020 г.), клинично диагностицирани с „вирусна пневмония“ на база на клиничните им симптоми (висока температура и респираторни симптоми), с типични изменения в радиологичните изображения на гръдния кош, бяха включени в проучването по предварителен план. Болница №7 в Ухан е една от болниците, определени за хоспитализация на пациенти с COVID-19 и включена в проучването от Болница Джуннан към Уханския университет от януари 2020 г. От всички пациенти са взети фарингеални проби, които са изследвани за SARS-CoV-2. Пациенти с липсващи данни за SARS-CoV-2 или с отрицателни резултати за вируса бяха изключени от проучването. Всички пациенти, включени в проучването, са живеели в Ухан по време на избухването на епидемията на COVID-19.

Демографската информация, клинични характеристики (включващи медицинска история, история на излагане, съпътстващи заболявания, история на хирургични операции, белези и симптоми), резултати от компютърно-томографски (КТ) или рентгенографски изследвания на гръдния кош и лабораторни резултати за всеки пациент бяха извлечени от електронната система с медицински досиета на Болница №7 в Ухан и бяха анализирани от трима независими изследователи. Достъпът до гореизброените данни беше предоставен от директора на болницата. Бяха идентифицирани пациентите с история на тютюнопушене, ХОББ и алергични заболявания (включително астма, алергичен ринит, хранителни алергии, атопичен дерматит и уртикария). Във връзка с пациентите с история на тютюнопушене бяха събрани индивидуални данни за честотата на пушене, годините пушене и годините, в които пациентите са били спрели тютюнопушенето. Настоящото проучване беше одобрено от етичната комисия на Болница Джуннан към Уханския университет (No. 2020028).

Бяха регистрирани датата на начало на заболяването и датата на хоспитализация, както и степента на тежест на COVID-19. Датата на начало на заболяването беше дефинирана като деня, в който пациентът е забелязал появата на някакви симптоми. Степента на тежест на COVID-19 беше определена съгласно диагностичните и терапевтични указания за SARS-CoV-2, издадени от Китайския национален здравен комитет (версия 3-5). Тежка форма на COVID-19 беше отбелязвана в случаите, когато при пациентите са се наблюдавали един от следните критерии: (а) респираторен дистрес с респираторна честота ≥ 30/min; (b) кислородна сатурация в покой, измерена с пулсоксиметър ≤ 93%; и (c) индекс на оксигенация (парциално налягане на кислорода в артериална кръв / фракция на вдишан кислород, PaO2/FiO2) ≤ 300 mm Hg.

2.2       | Лабораторни тестове

От пациентите са взети фарингеални проби с цел откриване на вирусната нуклеинова киселина на SARS-CoV-2 чрез полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция в реално време (RT-PCR). Тестовете за вирусна нуклеинова киселина на всички проби са извършени от клиничната лаборатория на Болница Джуннан към Уханския университет, която е лабораторията, определена за тестване на пациенти от Болница №7 в Ухан за SARS-CoV-2. Детайлният протокол на тестването е описан другаде.3

За всеки пациент бяха събрани следните медицински лабораторни резултати: брой левкоцити, лимфоцити и еозинофили; процентен дял на лимфоцити и еозинофили; концентрации на Д-димер, C-реактивен протеин (CRP), прокалцитонин (PCT), серумен амилоид A (SAA) и серумна креатинкиназа, както и тестове за различни патогени (включително Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, грипен вирус тип А, грипен вирус тип В, парагрипни вируси, коксаки вирус група B, аденовирус, еховирус, респираторен синцитиален вирус, вирус на Епщайн-Бар и цитомегаловирус). С развитието на заболяването по време на болничния престой бяха събрани и най-актуалните вторични лабораторни резултати (вкл. брой и процентен дял лимфоцити и еозинофили). За някои пациенти има липсващи лабораторни данни поради липсващи тестове или закъснели резултати.

2.3    | Статистически анализ

Категорийните променливи бяха обединени под формата на честотни стойности и проценти, а непрекъснатите променливи бяха представени чрез медиани и интерквартилни диапазони (IQR). За да сравним данните за непрекъснатите променливи при отделните пациентски групи направихме двустранен t-тест и тест на Mann-Whitney според тяхната приложимост. Честотите на категорийните променливи бяха сравнени с хи-квадрат тест и екзактен тест на Фишър според тяхната приложимост. Коефициентът на корелация на Спирмън беше използван за определяне на корелацията между различните типове клетки. Всички статистически анализи и графики са генерирани и изобразени с помощта на софтуер GraphPad Prism, версия 7.00 (GraphPad Software Inc). Резултатите със стойност на p < 0,05 са считани за статистически значими.

  • | РЕЗУЛТАТИ

3.1    | Демографски и клинични характеристики

Общо 140 пациенти, диагностицирани с COVID-19, бяха включени в проучването, като 82 попаднаха в категорията „не тежки случаи“, а 58 бяха категоризирани като „тежки“ при постъпването си в болницата. Медианната възраст за всички пациенти е 57 години, като обхваща диапазона между 25 и 87 години, а по-голямата част от пациентите (70%) са на повече от 50 години. Около половината от пациентите (50,7%) са мъже. Тъй като никой няма история на директно излагане на пазарите за пресни хранителни продукти в Хуанан или на диви животни, приехме, че всички пациенти в проучването са случаи на заразяване в обществото. При 15 (10,7%) пациенти в проучването случаите са част от клъстер, включващ още заразени членове на семействата им и техни приятели. Три случая са на заразени медицински лица. Деветдесет (64,3%) пациенти имат поне едно съпътстващо заболяване, като най-честите са хронични заболявания като хипертония (30%) и диабет (12,1%). Бяха идентифицирани само двама пациенти с ХОББ. Шестнадесет са съобщили за медицинска история, свързана със свръхчувствителност към лекарства, като видовете включват пеницилин, цефалоспорини и специфични китайски традиционни лекарства. Двама са съобщили, че имат хронична уртикария. Не са докладвани други алергични заболявания (като астма, алергичен ринит, хранителни алергии, атопичен дерматит и други алергични заболявания от тип II). На тридесет и осем (27,1%) пациенти са правени хирургични интервенции като цезарово сечение, холецистектомия и апендектомия. Любопитен е фактът, че сред пациентите има само двама активни пушачи и 7 бивши пушачи (Таблица 1).

Симптомите на пациентите при хоспитализирането им са описани в Таблица 2. Медианата на периода от първоначалната проява на симптоми до хоспитализиране за всички пациенти е 8 дни (IQR, 6–11). Най-честите симптоми са висока температура (91,7%), кашлица (75%), отпадналост (75%) и стягане в гърдите или диспнея (36,7%). 39,6% от пациентите са имали гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, диария, липса на апетит, коремна болка, оригване и повръщане.

3.2    | Радиологични и лабораторни резултати

От 135 пациенти, на които е направена компютърна томография на гръдния кош при хоспитализиране, по-голямата част (134, 99,3%) има абнормални резултати, показващи типични находки – множество двустранни промени тип „матово стъкло” или зони на консолидация (Таблица 2, Фигури 1–3). Резултатите от кръвните изследвания в деня на хоспитализация показват нормален брой на левкоцитите при повечето пациенти (68,1%), увеличен брой – при 12,3% от тях и намален – при 19,6%. Лимфопения се наблюдава при 75,4% от пациентите (Таблица 3). Буди интерес фактът, че при повече от половината от тези пациенти (52,9%) се наблюдава и еозинопения (брой еозинофили < 0,02 × 109/L). Други лабораторни резултати сочат по-високи от обичайното концентрации на C-реактивен протеин (91,9%), серумен амилоид A (90,2%) и Д-димер (43,2%). Същевременно увеличена концентрация на серумен прокалцитонин (34,7%) и креатинкиназа (6,7%) се наблюдава относително по-рядко. Резултатите от повторните тестове (медианна стойност 5 дни след хоспитализация) показват по-чести намалени стойности на лимфоцитите (медианна стойност 0,7 в сравнение с 1,1, p = 0,001) и по-ниски процентни дялове на лимфоцитите (медианна стойност 10,3 в сравнение с 22,1, p < 0,001) и еозинофилите (медианна стойност 0,2 в сравнение с 0,8, p = 0,017) при тежките форми на заболяването (Таблица 4).

При част от пациентите са идентифицирани и други патогени освен SARS-CoV-2, а именно Mycoplasma pneumoniae (5, 8,6%), респираторен синцитиален вирус (1, 1,9%) и вирус на Епщайн-Бар (1, 3,7%) (Таблица 5). Същевременно не са установени клинични или радиологични белези на суперинфекция, причинена от тези патогени.  

ТАБЛИЦА 1 Демографски и изходни характеристики на пациентите с COVID-19

ТАБЛИЦА 2 Симптоматични и радиологични характеристики на пациенти с COVID-19

3.3.            | Характеристики на тежките случаи

Степента на тежест на заболяването беше определена на база на респираторните функции при хоспитализиране съгласно един от следните критерии: респираторна честота ≥ 30/min; (b) кислородна сатурация в покой ≤ 93% и индекс на оксигенация ≤ 300 mm Hg (вж. Методи). Медианната възраст при тежките случаи е 64 години в сравнение с 51,5 години при не тежките случаи (p < 0,001). В сравнение с не тежките случаи при тежките бяха открити повече съпътстващи заболявания (79,3% в сравнение с 53,7%, p = 0,002), по-високи медианни стойности на броя левкоцити (5,3 в сравнение с 4,5, p = 0,014), Д-димер (0,4 в сравнение с 0,2, p < 0,001), CRP (47,6 в сравнение с 28,7, p < 0,001) и PCT (0,1 в сравнение с 0,05, p < 0,001), както и по-нисък процент лимфоцити (медианна стойност 0,7 в сравнение с 0,8, p = 0,048). Не беше открита разлика в честотата на повечето белези и симптоми между тежките и не тежките случаи; единствено два симптома (кашлица и гадене) бяха по-често наблюдавани при групата на тежките случаи (p = 0,023 и 0,027 съответно). Повишен брой на левкоцитите (p = 0,003), Д-димер (p = 0,004) и прокалцитонин (p = 0,004) са били измервани по-често при тежките случаи (Таблици 1–3).

3.4        | Корелация между броя на кръвните еозинофили и лимфоцити

Абсолютният брой циркулиращи еозинофили корелира положително с броя на лимфоцитите при всички 138 пациенти, както при тестовете, направени в първия ден след хоспитализацията (r = 0,321, p < 0,001), така и при вторичните тестове, направени 3 или повече дни по-късно (r = 0,479, p < 0,001). Същата корелация бе открита също така между двата типа клетки, когато пациентите бяха разделени на тежки (r = 0,250, p = 0,066 и r = 0,486, p < 0,001, съответно) и не тежки случаи (r = 0,369, p < 0,001 и r = 0,469, p < 0,001, съответно) (Фигура 4). Въпреки че не бяха открити статистически значими корелации между двата типа клетки в групата на тежките случаи в първия ден след хоспитализиране (r = 0,250, p = 0,066), това може да се дължи на изключително ниските стойности на еозинофилите при тези пациенти в този ден.

  • | ОБСЪЖДАНЕ

В настоящото проучване, включващо 140 пациенти, заразени с COVID-19 в обществото, открихме, че повечето от тях са на средна или в напреднала възраст, а съотношението между мъже и жени е приблизително 1:1. Висока температура (91,7%), кашлица (75,0%) и отпадналост (75,0%) са най-честите симптоми сред заразените пациенти. Повече от 1/3 от тях са се оплаквали от стягане в гърдите или диспнея и от гастроинтестинални симптоми като гадене, диария и загуба на апетит. Радиологичната диагностика – КТ и рентгенографски изображения – показват двустранни дифузни засенчвания тип „матово стъкло“ при 89,6% от пациентите. Инфекцията със SARS-CoV-2 е потвърдена чрез RT-PCR при всички пациенти, а други патогени са рядко срещани при тях.

Медианната възраст на всички пациенти е 57 години – сходна с данните, докладвани от Wang et al3 (56,0 години) и Chen et al1 (55,5 години), но по-висока от възрастта, съобщена от Huang et al2 (49,0 години). Пациентите с тежка форма на заболяването са много по-възрастни от тези с не тежка форма и се асоциират с по-висока честота на съпътстващи заболявания. 90 (64,3%) пациенти в нашия доклад имат съпътстващи заболявания и 38 (27,1%) имат история на хирургично лечение. Хипертония (30%), захарен диабет (12,1%) и сърдечносъдови заболявания са най-честите съпровождащи заболявания, което е в съответствие с други скорошни доклади.1-3 Честотата на случаите на хипертония и диабет в Китай е съответно 23,2%24 и 10,9%25 при хора в зряла възраст – стойности, малко по-ниски от тези в настоящото проучване. Това може да се дължи на големия брой COVID-19 пациенти в напреднала възраст в нашата извадка. Като цяло възрастните хора са по-податливи на COVID-19 и е по-вероятно заболяването при тях да протече по-тежко отколкото при хора под 50 години. Това може да се дължи на повечето здравословни проблеми и съпътстващи заболявания в тази популация.

В настоящото проучване 50,7% от пациентите са мъже. Процентът е по-нисък от докладваните в Huang et al2 и Chen et al1, където преобладават заразените пациенти от мъжки пол (73,0%), но е сходен с този, докладван от Wang et al3 (54,3%). Това може да е свързано с рисковите фактори, свързани с работното място на пазарите за пресни хранителни продукти, предвид това, че 66% от пациентите в доклада на Huang и 49% от тези в доклада на Chen са имали история на излагане, свързана с пазара в Хуанан. Никой от пациентите в нашето проучване няма такава история, което говори за инфекция със SARS-CoV-2, придобита в обществото. Следователно съотношението между жени и мъже клони към около 1:1. Това съотношение е по-ниско от наблюдаваното при пациенти, заразени със SARS коронавирус, при което преобладават заразените пациенти от женски пол (61%).26 В допълнение, няма разлика в съотношението между жени и мъже при пациентите с тежка форма на заболяването.

ТАБЛИЦА 3 Лабораторни резултати на пациенти с COVID-19

ТАБЛИЦА 4 Вторични нива на лимфоцити и еозинофили при пациенти с COVID-19

ТАБЛИЦА 5 Патогени, идентифицирани при пациенти с COVID-19

В проучването не беше идентифициран нито един пациент, страдащ от астма, а само няколко пациенти са съобщили за свръхчувствителност към лекарства и за уртикария. Други алергични заболявания, като алергичен ринит, атопичен дерматит и хранителни алергии, не бяха регистрирани. Предвид факта, че честотата на случаите на астма при хора в зряла възраст в Китай е 4,2%27, а това на алергичен ринит в Ухан – 9,7%28, астмата и алергичните заболявания вероятно не са основният рисков фактор при инфекцията със SARS-CoV-2. Множество предходни проучвания са изследвали връзката между вирусни инфекции и астма, демонстрирайки, че вирусните инфекции на респираторния тракт се асоциират с екзацербация на астмата. Около 62–95% от децата с остри епизоди на свиркащи хрипове са показали положителни резултати на тестове за респираторни вируси както в болнични, така и в извънболнични условия. Въпреки, че при възрастни хора този процент е по-нисък, той все пак е в диапазона 41–78%.29 Най-често идентифицираният тип вируси при всички възрастови групи са риновирусите (RV), ифекцията с които може да доведе до по-тежки и дългосрочни проблеми на долните дихателни пътища. Предизвиканите от вируси свиркащи хрипове в ранното детство често се свързват с развитието на астма при децата.30 Освен RV, други вируси, засягащи дихателните пътища, като респираторния синцитиален вирус (RSV), грипните вируси (IfV), коронавирусите (CoV), човешките метапневмовируси (HMPV), парагрипните вируси (PIV), аденовирусите (AdV) и бокaвирусите (BoV), са били изолирани при екзацербация на астма.23 Данните за асоциация между астмата и коронавирусите обаче са значително по-малко. CoV-OC43 и CoV-229E, предавани предимно през зимата, са свързвани с екзацербация на астмата при деца и възрастни.30 В систематичен преглед на литературата с включени 63 проучвания обединеният дял на коронавирусни инфекции при екзацербация на астма е 8,4% (95% CI, 5,1%–13,6%), нареждайки ги след RV (42,1%, най-голям дял), RSV, херпес симплекс вирус (HSV),

ентеровирус (EnV) и IfV и преди цитомегаловирус (CV), BoV, PIV, метапневмовирус (MpV) и AdV. В Азия петте основни вируса, асоциирани с астма, са RV, EnV, IfV, PIV и RSV.31 Докладваните нива на респираторни инфекции, причинени от CoV, при деца са обикновено между < 1% и 9% в зависимост от подтиповете. В проучвания тип “случай–контрола” CoV не се наблюдава по-често при деца със свиркащи хрипове отколкото при контролите. Като цяло изглежда, че ако CoV изобщо има принос към остри случаи на екзацербация на астма, то той е минимален, а инфекцията с CoV често е съпътствана с инфекции и с други вируси.29 Що се отнася до другите два типа CoV – SARS-CoV и MERS-CoV, които може да причинят тежки респираторни заболявания у хората, повечето утвърдени проучвания с животински модели са били счетени за по-слабо приложими към случаи на астма.32 Интригуващо е, че проспективно клинично кохортно проучване е демонстрирало, че броят на ранни респираторни епизоди е свързан с риск от по-нататъшно развитие на астма, независимо от типа вирус (напр. RV, RSV и CoV), което сочи, че специфичният вирусен причинител може би не е рисков фактор.33

От друга страна си струва да помислим дали алергичните заболявания може да имат влияние върху вирусните респираторни инфекции. Мултицентрово проспективно проучване34 е изследвало ефекта на налична атопия, дефинирана като положителен резултат за един или повече алергени при кожен тест за алергия, върху развитието на вирусна пневмония при хоспитализирани деца. В това проучване атопия е била наблюдавана при 21,4% от пациентите, но е било установено, че атопичната сензитизация не влияе на тежестта на протичане на вирусната пневмония при деца. От друга страна полените, отговор тип 2, респираторните вируси и тъкънната среда може да имат влияние върху развитието и тежестта на вирусни инфекции.16,17 А история на алергични заболявания, като епизоди на свиркащи хрипове „въобще“, атопичен дерматити и хранителни/лекарствени алергии са асоциирани с тежка пневномия.34 В обобщение, вирусните инфекции се свързват с остра екзацербация при астма, докато алергиите може би не представляват рисков фактор при вирусни инфекции. Възможно е тази тенденция да е валидна и за SARS-CoV-2; тя обаче не може да бъде подкрепена от настоящата извадка от 140 пациенти поради липсата на пациенти с астма и респираторни алергии в нея.

Двама (1,4%) пациенти в нашия доклад имат ХОББ; процентът е подобен на този, докладван от Guan et al4 (12/1099, 1,1%). Освен това само 9 (6,4%) пациенти имат история на тютюнопушене, а 7 от тях са бивши пушачи. Според докладвани данни честотата на ХОББ при хора в зряла възраст ≥ 40 години е 13,7%,22, а 27,3% от хората в зряла възраст в Китай са активни пушачи (данни от 2018 г.).35 Взаимовръзката между тютюнопушенето и коронавирусните инфекции не е ясна и точните причини за по-ниската честота на COVID-19 при активни пушачи са все още неизвестни. Предходно проучване е демонстрирало, че CoV не се изолира толкова често чрез RT-PCR при екзацербации на ХОББ, колкото други респираторни вируси като RV, EnV, RSV и IfV, което сочи, че коронавирусът има несъществена роля при острата екзацербация на ХОББ.23 Въпреки че според данните в нашето проучване вероятността от инфекция със SARS-CoV-2 е по-ниска при популациите от хора, страдащи от ХОББ, и пушачите, изходът от подобна инфекция може да бъде по-тежък при пушачите.

Пушачите и пациентите, страдащи от ХОББ, са по-податливи на инфекция от коронавируса, причиняващ Близкоизточен респираторен синдром (MERS-CoV). Скорошно проучване е открило, че дипептидил пептидаза 4 (DPP4), рецепторът, с който се свързва MERS-CoV, има по-висока експресия при пушачи и хора, страдащи от ХОББ, отколкото при непушачи. Освен това експресията на DPP4 корелира отрицателно с параметрите на белодробните функции и дифузионен капацитет.36

Ангиотензин конвертиращият ензим 2 (ACE2) се намира в изобилие в епителните клетки на дихателните пътища и е идентифициран като рецептора, с който се свързва SARS-CoV, което играе съществена роля в уврежданията на белите дробове, причинени от SARS-CoV.37 ACE2 и други компоненти на системата ренин-ангиотензин са ключовите фактори за контролиране на острите уврежданията на белите дробове, причинени от SARS-CoV. Ин виво и ин витро проучвания са демонстрирали, че експресията на ACE2 намалява след началото на заболяването.38 По този начин ACE2 може да има двоен ефект върху уврежданията на белите дробове, причинени от SARS-CoV.39 Първоначално той играе ролята на рецептор при инфекцията със SARS-коронавируса, а след това намаляването на стойностите му способства за увреждането на белите дробове. ACE2 е идентифициран и като рецептор за новия SARS-CoV-2.40 Ролята му в патогенезата на увреждането на белите дробове, причинено от този нов коронавирус, е все още неизвестна. Затова са необходими допълнителни проучвания, за да се изследва експресията на ACE2 в епителните клетки на дихателните пътища при пациенти, страдащи от ХОББ и при активни пушачи.

Не беше открита статистически значима разлика в медианната стойност на броя дни от първата проява на симптоми до хоспитализация между пациентите с тежка форма (7 дни) и тези с не тежка форма на заболяването (8 дни). Почти всички пациенти (91,7%) са имали висока температура при първата проява на симптоми, което е в съгласие с данните на Huang2 и Wang,3 но е много повече от докладваното от Guan.4 При проучването на Guan4 обаче повечето пациенти (87,9%) са развили висока температура по време на болничния си престой. Следователно високата температура е най-честият симптом при пациентите с COVID-19. Друг чест симптом е кашлицата. 75% от пациентите в нашето проучване са имали кашлица; делът е сходен с този, докладван в други проучвания.1-4 75% от пациентите са имали оплаквания от отпадналост, като стойността е по-висока от тази, съобщена от Huang и Guan, но близка до тази, докладвана от Wang. Честотата на гастроинтестинални симптоми в нашето проучване е 39,6% – много по-висока от докладваното от Huang и Guan, но сходна с наблюдаваното при проучването на Wang. Радиологично, най-честите белези при КТ диагностика са двустранните изменения тип „матово стъкло“ или дифузните засенчвания.1–4 Това съответства и на наблюдаваното при нашето проучване (Фигури 1–3). Разпределението на засенчванията не се различава между тежките и не тежките случаи.

Лимфопенията е често срещана при пациентите в нашето проучване (75,4%), което съответства на наблюдаваното при други проучвания.3,4 Заслужава внимание фактът, че процентният дял, но не и абсолютният брой на лимфоцитите, е по-нисък при пациентите с тежка форма на заболяването в сравнение с тези с не тежка форма. Това може да се дължи на повишения общ брой левкоцити при тежките случаи.

Интересно е също, че намаленият брой еозинофили е често срещан при тези пациенти (52,9%). Не беше установена статистически значима разлика в отношението пациенти с намален брой еозинофили между групите тежки и не тежки случаи. Беше открита положителна корелация между броя еозинофили и лимфоцити, особено при второто тестване по време на болничния престой. Следователно намаленият брой еозинофили може да бъде използван като индикатор за инфекция със SARS-CoV-2 при пациенти под съмнение. При пациентите с типични симптоми и радиологични изменения, с или без лимфопения, намаленият брой на еозинофили може да бъде съществен диагностичен признак.

Други абнормни лабораторни резултати включват повишени нива на серумен CRP, SAA, PCT, Д-димер и креатинкиназа, свидетелстващи за продължителна възпалителна реакция и нарушен коагулационен механизъм след инфекцията със SARS-CoV-2. В допълнение концентрацията на CRP, PCT, Д-димер и броят на левкоцитите са значително по-високи при тежките случаи на заболяването отколкото при не тежките, което може да отразява по-изявен възпалителен процес при тежките случаи. По-високият брой левкоцити и PCT може също да се дължат на вторична бактериална инфекция. С повече внимание трябва да се подхожда към пациенти с високи нива на серумна CK, което може да е причинено по директен път от вирус или по индиректен – от хипоксия. Окончателни данни за лечението и изхода при тези пациенти липсват в настоящото проучване, тъй като повечето от тях все още са хоспитализирани.

В обобщение, настоящото проучване установи клиничните и лабораторни характеристики на 140 пациенти, болни от COVID-19, придобито в обществото, с приблизително съотношение на жени към мъже – 1:1. Ниският брой пушачи и липсата на алергични заболявания, въпреки няколкото съобщени състояния на хиперсензитивност към лекарства и уртикария, сочат, че алергичните заболявания и историята на тютюнопушене може би не са главните предпоставки за податливост към COVID-19. Положителната корелация на броя кръвни еозинофили и лимфоцити предполага, че еозинопеята и лимфопенията може да бъдат полезни индикатори при диагностицирането на COVID-19 при пациенти с типични симптоми и радиологични промени. По-голяма извадка от популацията е необходима, за да бъде изследвана по-задълбочено връзката между инфекция с SARS-CoV-2 и алергичните заболявания.

ЦИТИРАНА ЛИТЕРАТУРА:

  1. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513.
  2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
  3. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/ jama.2020.1585 [Epub ahead of print].
  4. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020:2020.02.06.20020974.
  5. World Health Organization (WHO). Coronavirus disease (COVID- 2019) situation reports. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports. Accessed February 19, 2020.
  6. Tan WJ, Zhao X, Ma XJ, et al. A novel coronavirus genome identified in a cluster of pneumonia cases – Wuhan, China 2019–2020. China CDC Weekly. 2020;2:61-62.
  7. Rambaut A. Preliminary Phylogenetic Analysis of 11 nCoV2019 Genomes, 2020–01-19. http://virological.org/t/preliminary-phylogenetic-analysis-of-11-ncov2019-genomes-2020- 01-19/329. Accessed February 12, 2020.
  8. Gralinski LE, Menachery VD. Return of the Coronavirus: 2019-nCoV. Viruses. 2020;12(2):135.
  9. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020;395(10223):514-523.
  10. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316 [Epub ahead of print].
  11. Jackson DJ, Evans MD, Gangnon RE, et al. Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:281-285.
  12. Rubner FJ, Jackson DJ, Evans MD, et al. Early life rhinovirus wheezing, allergic sensitization, and asthma risk at adolescence. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:501-507.
  13. Gavala ML, Bertics PJ, Gern JE. Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma. Immunol Rev. 2011;242:69-90.
  14. Baraldo S, Contoli M, Bazzan E, et al. Deficient antiviral immune responses in childhood: distinct roles of atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:1307-1314.
  15. Rowe RK, Gill MA. Asthma: the interplay between viral infections and allergic diseases. Immunol Allergy Clin North Am. 2015;35:115-127.
  16. Gilles S, Blume C, Wimmer M, et al. Pollen exposure weakens innate defense against respiratory viruses. Allergy. 2019. https://doi.org/10.1111/all.14047 [Epub ahead of print].
  17. Wu YH, Lai AC, Chi PY, et al. Pulmonary IL-33 orchestrates innate immune cells to mediate RSV-evoked airway hyperreactivity and eosinophilia. Allergy. 2019. https://doi.org/10.1111/all.14091 [Epub ahead of print].
  18. Gavala ML, Bashir H, Gern JE. Virus/allergen interactions in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13:298-307.
  19. Holt PG, Strickland DH, Sly PD. Virus infection and allergy in the development of asthma: what is the connection. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12:151-157.
  20. Leino A, Lukkarinen M, Turunen R, et al. Pulmonary function and bronchial reactivity 4 years after the first virus-induced wheezing. Allergy. 2019;74:518-526.
  21. Svensson A, Nordström I, Rudin A, Bergström T, Eriksson K. Enveloped virus but not bacteria block IL-13 responses in human cord blood T cells in vitro. Scand J Immunol. 2012;75:409-418.
  22. Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018;391:1706-1717.
  23. Kurai D, Saraya T, Ishii H, Takizawa H. Virus-induced exacerbations in asthma and COPD. Front Microbiol. 2013;4:293.
  24. Hu SS, Gao RL, Liu LS, et al. Summary of the 2018 report on cardio-vascular diseases in China. Chin Circ J. 2019;34:209-220.
  25. Liu M, Liu SW, Wang LJ, et al. Burden of diabetes, hyperglycaemia in China from to 2016: Findings from the 1990 to 2016, global burden of disease study. Diabetes Metab. 2019;45:286-293.
  26. Booth CM, Matukas LM, Tomlinson GA, et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA. 2003;289:2801-2809.
  27. Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394:407-418.
  28. Wang XD, Zheng M, Lou HF, et al. An increased prevalence of self-reported allergic rhinitis in major Chinese cities from 2005 to 2011. Allergy. 2016;71:1170-1180.
  29. Papadopoulos NG, Christodoulou I, Rohde G, et al. Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations–a GA2LEN-DARE systematic review. Allergy. 2011;66:458-468.
  30. Greenberg SB. Update on human rhinovirus and coronavirus infections. Semin Respir Crit Care Med. 2016;37:555-571.
  31. Zheng XY, Xu YJ, Guan WJ, Lin LF. Regional, age and respiratory-secretion-specific prevalence of respiratory viruses associated with asthma exacerbation: a literature review. Arch Virol. 2018;163:845-853.
  32. Han M, Rajput C, Ishikawa T, Jarman CR, Lee J, Small HMB. Animal models of respiratory viral infection related to asthma. Viruses. 2018;10(12):682.
  33. Bønnelykke K, Vissing NH, Sevelsted A, Johnston SL, Bisgaard H. Association between respiratory infections in early life and later asthma is independent of virus type. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:81-86.
  34. Erdem SB, Can D, Girit S, et al. Does atopy affect the course of viral pneumonia. Allergol Immunopathol. 2018;46:119-126.
  35. World Health Organization (WHO). WHO report on the global to- bacco epidemic, 2019 (Country Profile: China). https://www.who. int/tobacco/surveillance/policy/country_profile/chn.pdf?ua=1. Accessed February 17, 2020.
  36. Seys L, Widagdo W, Verhamme FM, et al. DPP4, the middle east respiratory syndrome coronavirus receptor, is upregulated in lungs of smokers and chronic obstructive pulmonary disease patients. Clin Infect Dis. 2018;66:45-53.
  37. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-879.
  38. Kuba K, Imai Y, Rao S, Jiang C, Penninger JM. Lessons from SARS: control of acute lung failure by the SARS receptor ACE2. J Mol Med. 2006;84:814-820.
  39. Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 in lung diseases. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:271-276.
  40. Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5 [Epub ahead of print].