Синдромът на цитокинова буря и имуносупресията

Публикувано на 13-ти март, 2020
Източник: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Превод: Йоана Стоянова

На 12 март 2020 г. беше потвърдено, че 125 048 човека в света са заразени с болестта, причинена от коронавируса (COVID-19), със смъртност средно от 3,7%1. За сравнение, при инфлуенца стойността е по-ниска от 1%.

Нуждата от ефективно лечение е спешна. Настоящият фокус е върху разработването на нова терапия, включваща антивирусни лекарства и ваксини. Трупащи се доказателства навеждат на хипотезата, че една от подгрупите пациенти с остро развитие на COVID-19 има синдром на цитокиновата буря.

Ние препоръчваме идентифициране и лечение на хипервъзпалението чрез одобрени съществуващи терапии с доказани профили на безопасност, за да отговорим на спешната нужда от намаляване на увеличаващата се смъртност.

Текущото лечение на COVID-19 е поддържащо, като водеща причина за смъртността е дихателна недостатъчност от остър респираторен дистрес синдром (ОРДС)2 . Вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ) е недиагностициран хипервъзпалителен синдром, характеризиращ се със скоротечна и фатална хиперцитокинемия с мултиорганна недостатъчност.

При възрастни, вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ВХЛ) най-често се подклажда от вирусни инфекции3 и се проявява в 3.7-4.3%  от случаите на сепсис4. Основни проявления на вХЛ са ненамаляваща треска, цитопения и хиперферитинемия; белодробните усложнения (включително ОРДС) се срещат средно при 50% от пациентите.

Цитокиновият профил, наподобяващ вХЛ, се свързва с острите проявления на COVID-19, включващи повишен интерлевкин (ИЛ)-2, ИЛ-7, гранулоцит-колония стимулиращ фактор, интерферон-γ индуциран протеин 10, моноцитен хемоатрактант протеин 1, макрофагов възпалителен протеин 1-α и фактор-α на туморна некроза.6

Според скорошна ретроспектива от многоцентърно изследване на 150 COVID-19 заболели в Ухан (Китай),  признаците за смъртност включват повишен феритин (1297.6 нг/мл при загиналите към 614.0 нг/мл при оцелелите; p<0·001) и ИЛ-6 (p<0·0001)2. Предполага се, че смъртността е подтикната от хипервъзпаление, причинено от вируса.

Както и при предшестващи пандемии (напр. тежък остър респираторен синдром и средноизточен респираторен синдром), кортикостероидите не се препоръчват на дневен ред и може да влошат белодробните увреждания, свързани с COVID-19.7

При хипервъзпалението, обаче, имунопотискането може да бъде от полза. Реанализ на данните от фаза 3 на рандомизирано контролирано изпитване на ИЛ-1 блокада (анакинра) при сепсис, показа повишени шансове за оцеляване при пациенти с хипервъзпаление, без учестяване на неблагоприятните събития.8

Многоцентърно, рандомизирано контролирано изпитване на тоцилизумаб (ИЛ-6 рецепторен блокер, прилаган при синдром на освобождаване на цитокин), е бил одобрен за лечение на пациенти с COVID-19 пневмония и повишен ИЛ-6. в Китай.9 Инхибицията на Янус-кинази (ЯК) може да повлияе и на възпалението, и на контакта с клетката гостоприемник на вируса при COVID-19.10

Всички пациенти с остри проявления на COVID-19 трябва да бъдат следени за хипервъзпаление чрез лабораторните показатели (повишаване на феритин, понижаване на тромбоцитите или скорост на утаяване на еритроцитите) и тези от таблицата HScore11(приложена), за да се идентифицира тази подгрупа пациенти, за която имунопотискането може да означава оцеляване. Терапевтичните възможности включват: стероиди, имуноглобин интравенозно, секективни цитокинови блокери (напр. анакинра или тоцилозумаб) и ЯК инхибиция.


                                                                           Брой точки

Температура

<38.4°C                                                                                               0

38.4–39.4°C                                                                                     33

>39.4°C                                                                                              49

Органомегалия

Нулева                                                                                               0

Хепатомегалия или спленомегалия                                   23

Хепатомегалия и спленомегалия                                        38

Брой цитопении*

Една линия                                                                                      0

Две линии                                                                                      24

Три линии                                                                                      34

Триглицериди (ммол/л)

<1.5 ммол/л                                                                                     0

1.5–4.0 ммол/л                                                                             44

>4.0 ммол/л                                                                                   64

Фибриноген (г/л)

>2.5 г/л                                                                                              0

≤2.5 г/л                                                                                            30

Феритин нг/мл

<2000 нг/мл                                                                                    0

2000–6000 нг/мл                                                                        35

>6000 нг/мл                                                                                  50

Серум аспартат аминотрансфераза

<30 IU/л                                                                                            0

≥30 IU/л                                                                                          19

Хемофагоцитоза на аспират на костния мозък

Не                                                                                                        0

Да                                                                                                      35

Имуносупресия

Не                                                                                                        0

Да                                                                                                      18

Тази таблица11 изчислява възможността за наличие на вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ). Ако броят точки надвишава 169, значи стойността показва 93% чувствителност към и е на 86%, специфична за ХЛ. Имайте предвид, че хемофагоцитозата на костен мозък не е задължителна за диагностициране на ХЛ. HScores точките може да се изчислят с онлайн Hscore калкулатор.11 ХЛ= хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. *Позната като хемоглобинова концентрация от 9.2 г/дл или по-малко (≤5.71 ммол/л), 5000 бели кръвни телца на мм3 или по-малко, 110 000 тромбоцити на мм3 или по-малко или всички изброени в комбинация †ХИВ позитивни или подложени на дългосрочна имунопотискаща терапия (глюкокортикоиди, циклоспорин, азатиоприн).

Таблица: HScore за вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ), по клинични показатели

Калкулаторът е достъпен на http://saintantoine.aphp.fr/score/ За да въведете данни, трябва да използвате нашата електронна система на http://ees.elsevier.com/thelancet/


PM е програма за клинично обучение, част от Мрежата за експериментална медицина за откриване на нови терапии и получава проектно финансиране, което не е свързано с настоящия откъс. PM се съфинансира от Нациналния институт за здравни изследвания (НИЗИ) към Центъра за биомедицински изследвания в Университетската болница в Лондон.

DFM оглавява Нациналния институт за здравни изследвания (НИЗИ) и комитета по финансиране на терапии и ваксини за COVID-19 към Съвета за медицински изследвания.

DFM отчита лични хонорари за консултиране за ОРДС към GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim и Bayer. В допълнение, институцията се финансира и от дарения от UK NIHR, Wellcome Trust, Innovate UK и други, всеки от които няма нищо общо с тази статия.

DFM също така притежава патент за лечение на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). DFM е директор на изследванията към Обществото за интензивна грижа и директор на Програмата за оценка на ефикасността и механизмите към НИЗИ.

Всички останали автори не предявяват никакви конкуренти интереси.

Пуджа Мехта, Даниъл Ф. Макоули, Майкъл Браун, Емили Санчез, Рейчъл С. Татърсал, *Джесика Дж. Менсън от името на междудисциплинарно сътрудничество по темата за ХЛ, Великобритания jessica.manson@nhs.net

Център за възпаления и възстановяване на тъкани, Респираторно отделение, Университетски колеж, Лондон, Великобритания (PM); Департамент по ревматология (JJM), Болница за тропически болести (MB) и Департамент по клинична вирусология (ES), Болница в Университетския  колеж в Лондон, Лондон NW1 2PG, Великобритания; Институт за експериментална медицина Wellcome-Wolfson, Университета Куин в Белфаст, Великобритания (DFM); Регионално поделение за интензивна грижа, Болница Royal Victoria, Белфаст, Великобритания (DFM); Департамент по ревматология, Учебни болници NHS Foundation Trust, Шефилд, Великобритания (RST) и Детска болница NHS Foundation Trust, Шефилд, Великобритания (RST).

Източници

1 СЗО. Ситуационен доклад за коронавирус болестта 2019 (COVID-19) – 52. 12 март, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/20200312-sitrep-52 covid19.pdf?sfvrsn=e2bfc9c0_2 (достъпен на 13 март, 2020).

2 Руан К,  K, Уанг В, Иянг Л, Сонг Д. Клинични признаци за смъртността при COVID-19 на базата на анализ на данни от 150 пациенти в  Ухан, Китай. Intensive Care Med 2020; публиуван онлайн на 3 март 2020 г. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x.

3 Рамос-Казалс М, Брито-Церон П, Лопез-Гилермо А, Хамаща МА, Бош К. Хемофагоцитен синдром при възрастните. Lancet 2014; 383: 1503–16.

4 Каракике Е, Джамарелос-Бурболис Е. Синдром на подобие на макрофагна активация: отличителен маркер, водещ до ранна смърт при възрастни хора, болни от сепсис. Front Immunol 2019; 10: 55.

5 Сегийн А, Галисиър Л, Ботбул Д, Лемиали В, Азулей Е. Белодробни увреждания при пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Chest 2016; 149: 1294–301.

6 Хуанг Ц, Уанг Й, Ли К, et al. Клинични показатели при пациенти, заразени с новия коронавирус в Ухан, Китай през 2019 г.. Lancet 2020; 395: 497–506.

7 Ръсел СД, Милър ДЕ, Бейли ДК. Клинични доказателства, които не подкрепят кортикостероидно лечение на белодробни увреждания при COVID-19. Lancet 2020; 395: 473–75.

8 Шакури Б, Карсило ДА, Чатъм ВВ, и др. Интерлевкин-1 рецепторен блокер е свързан с намалаената смъртност при пациенти със сепсис с черти на синдром на мактофагна активация: реанализ от фаза 3 на изпитване. Crit Care Med 2016; 44: 275–81.

9 Chinese Clinical Trial Registry. Многоцентърно, рандомизирано контролирано изпитване на ефикасността и безопасността на тоцилизумаб за лечение на пневмония при новия коронавирус. (COVID-19). 13-ти фев., 2020. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=49409 (достъпен на 6 март, 2020).

10 Ричардсън П, Грифин И, Тъкър К, и др. Барицитиниб като потенциално лечение на острата респираторна болест при COVID-19. Lancet 2020; 395: e30–31.

11 Фардет Л, Галисиър Л, Ламбот О, и др. Развитие и валидиране на таблицата HScore, носеща данни за диагностиране на реактивен хемофагоцитен синдром. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2613–20.