Синдромът на цитокинова буря и имуносупресията
Публикувано на 13-ти март, 2020
Източник: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
Превод: Йоана Стоянова
На 12 март 2020 г. беше потвърдено, че 125 048 човека в света са заразени с болестта, причинена от коронавируса (COVID-19), със смъртност средно от 3,7%1. За сравнение, при инфлуенца стойността е по-ниска от 1%.
Нуждата от ефективно лечение е спешна. Настоящият фокус е върху разработването на нова терапия, включваща антивирусни лекарства и ваксини. Трупащи се доказателства навеждат на хипотезата, че една от подгрупите пациенти с остро развитие на COVID-19 има синдром на цитокиновата буря.
Ние препоръчваме идентифициране и лечение на хипервъзпалението чрез одобрени съществуващи терапии с доказани профили на безопасност, за да отговорим на спешната нужда от намаляване на увеличаващата се смъртност.
Текущото лечение на COVID-19 е поддържащо, като водеща причина за смъртността е дихателна недостатъчност от остър респираторен дистрес синдром (ОРДС)2 . Вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ) е недиагностициран хипервъзпалителен синдром, характеризиращ се със скоротечна и фатална хиперцитокинемия с мултиорганна недостатъчност.
При възрастни, вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ВХЛ) най-често се подклажда от вирусни инфекции3 и се проявява в 3.7-4.3% от случаите на сепсис4. Основни проявления на вХЛ са ненамаляваща треска, цитопения и хиперферитинемия; белодробните усложнения (включително ОРДС) се срещат средно при 50% от пациентите.
Цитокиновият профил, наподобяващ вХЛ, се свързва с острите проявления на COVID-19, включващи повишен интерлевкин (ИЛ)-2, ИЛ-7, гранулоцит-колония стимулиращ фактор, интерферон-γ индуциран протеин 10, моноцитен хемоатрактант протеин 1, макрофагов възпалителен протеин 1-α и фактор-α на туморна некроза.6
Според скорошна ретроспектива от многоцентърно изследване на 150 COVID-19 заболели в Ухан (Китай), признаците за смъртност включват повишен феритин (1297.6 нг/мл при загиналите към 614.0 нг/мл при оцелелите; p<0·001) и ИЛ-6 (p<0·0001)2. Предполага се, че смъртността е подтикната от хипервъзпаление, причинено от вируса.
Както и при предшестващи пандемии (напр. тежък остър респираторен синдром и средноизточен респираторен синдром), кортикостероидите не се препоръчват на дневен ред и може да влошат белодробните увреждания, свързани с COVID-19.7
При хипервъзпалението, обаче, имунопотискането може да бъде от полза. Реанализ на данните от фаза 3 на рандомизирано контролирано изпитване на ИЛ-1 блокада (анакинра) при сепсис, показа повишени шансове за оцеляване при пациенти с хипервъзпаление, без учестяване на неблагоприятните събития.8
Многоцентърно, рандомизирано контролирано изпитване на тоцилизумаб (ИЛ-6 рецепторен блокер, прилаган при синдром на освобождаване на цитокин), е бил одобрен за лечение на пациенти с COVID-19 пневмония и повишен ИЛ-6. в Китай.9 Инхибицията на Янус-кинази (ЯК) може да повлияе и на възпалението, и на контакта с клетката гостоприемник на вируса при COVID-19.10
Всички пациенти с остри проявления на COVID-19 трябва да бъдат следени за хипервъзпаление чрез лабораторните показатели (повишаване на феритин, понижаване на тромбоцитите или скорост на утаяване на еритроцитите) и тези от таблицата HScore11(приложена), за да се идентифицира тази подгрупа пациенти, за която имунопотискането може да означава оцеляване. Терапевтичните възможности включват: стероиди, имуноглобин интравенозно, секективни цитокинови блокери (напр. анакинра или тоцилозумаб) и ЯК инхибиция.
Брой точки
Температура
<38.4°C 0
38.4–39.4°C 33
>39.4°C 49
Органомегалия
Нулева 0
Хепатомегалия или спленомегалия 23
Хепатомегалия и спленомегалия 38
Брой цитопении*
Една линия 0
Две линии 24
Три линии 34
Триглицериди (ммол/л)
<1.5 ммол/л 0
1.5–4.0 ммол/л 44
>4.0 ммол/л 64
Фибриноген (г/л)
>2.5 г/л 0
≤2.5 г/л 30
Феритин нг/мл
<2000 нг/мл 0
2000–6000 нг/мл 35
>6000 нг/мл 50
Серум аспартат аминотрансфераза
<30 IU/л 0
≥30 IU/л 19
Хемофагоцитоза на аспират на костния мозък
Не 0
Да 35
Имуносупресия †
Не 0
Да 18
Тази таблица11 изчислява възможността за наличие на вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ). Ако броят точки надвишава 169, значи стойността показва 93% чувствителност към и е на 86%, специфична за ХЛ. Имайте предвид, че хемофагоцитозата на костен мозък не е задължителна за диагностициране на ХЛ. HScores точките може да се изчислят с онлайн Hscore калкулатор.11 ХЛ= хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. *Позната като хемоглобинова концентрация от 9.2 г/дл или по-малко (≤5.71 ммол/л), 5000 бели кръвни телца на мм3 или по-малко, 110 000 тромбоцити на мм3 или по-малко или всички изброени в комбинация †ХИВ позитивни или подложени на дългосрочна имунопотискаща терапия (глюкокортикоиди, циклоспорин, азатиоприн).
Таблица: HScore за вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (вХЛ), по клинични показатели
Калкулаторът е достъпен на http://saintantoine.aphp.fr/score/ За да въведете данни, трябва да използвате нашата електронна система на http://ees.elsevier.com/thelancet/
PM е програма за клинично обучение, част от Мрежата за експериментална медицина за откриване на нови терапии и получава проектно финансиране, което не е свързано с настоящия откъс. PM се съфинансира от Нациналния институт за здравни изследвания (НИЗИ) към Центъра за биомедицински изследвания в Университетската болница в Лондон.
DFM оглавява Нациналния институт за здравни изследвания (НИЗИ) и комитета по финансиране на терапии и ваксини за COVID-19 към Съвета за медицински изследвания.
DFM отчита лични хонорари за консултиране за ОРДС към GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim и Bayer. В допълнение, институцията се финансира и от дарения от UK NIHR, Wellcome Trust, Innovate UK и други, всеки от които няма нищо общо с тази статия.
DFM също така притежава патент за лечение на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). DFM е директор на изследванията към Обществото за интензивна грижа и директор на Програмата за оценка на ефикасността и механизмите към НИЗИ.
Всички останали автори не предявяват никакви конкуренти интереси.
Пуджа Мехта, Даниъл Ф. Макоули, Майкъл Браун, Емили Санчез, Рейчъл С. Татърсал, *Джесика Дж. Менсън от името на междудисциплинарно сътрудничество по темата за ХЛ, Великобритания
Център за възпаления и възстановяване на тъкани, Респираторно отделение, Университетски колеж, Лондон, Великобритания (PM); Департамент по ревматология (JJM), Болница за тропически болести (MB) и Департамент по клинична вирусология (ES), Болница в Университетския колеж в Лондон, Лондон NW1 2PG, Великобритания; Институт за експериментална медицина Wellcome-Wolfson, Университета Куин в Белфаст, Великобритания (DFM); Регионално поделение за интензивна грижа, Болница Royal Victoria, Белфаст, Великобритания (DFM); Департамент по ревматология, Учебни болници NHS Foundation Trust, Шефилд, Великобритания (RST) и Детска болница NHS Foundation Trust, Шефилд, Великобритания (RST).
Източници
1 СЗО. Ситуационен доклад за коронавирус болестта 2019 (COVID-19) – 52. 12 март, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/20200312-sitrep-52 covid19.pdf?sfvrsn=e2bfc9c0_2 (достъпен на 13 март, 2020).
2 Руан К, K, Уанг В, Иянг Л, Сонг Д. Клинични признаци за смъртността при COVID-19 на базата на анализ на данни от 150 пациенти в Ухан, Китай. Intensive Care Med 2020; публиуван онлайн на 3 март 2020 г. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x.
3 Рамос-Казалс М, Брито-Церон П, Лопез-Гилермо А, Хамаща МА, Бош К. Хемофагоцитен синдром при възрастните. Lancet 2014; 383: 1503–16.
4 Каракике Е, Джамарелос-Бурболис Е. Синдром на подобие на макрофагна активация: отличителен маркер, водещ до ранна смърт при възрастни хора, болни от сепсис. Front Immunol 2019; 10: 55.
5 Сегийн А, Галисиър Л, Ботбул Д, Лемиали В, Азулей Е. Белодробни увреждания при пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Chest 2016; 149: 1294–301.
6 Хуанг Ц, Уанг Й, Ли К, et al. Клинични показатели при пациенти, заразени с новия коронавирус в Ухан, Китай през 2019 г.. Lancet 2020; 395: 497–506.
7 Ръсел СД, Милър ДЕ, Бейли ДК. Клинични доказателства, които не подкрепят кортикостероидно лечение на белодробни увреждания при COVID-19. Lancet 2020; 395: 473–75.
8 Шакури Б, Карсило ДА, Чатъм ВВ, и др. Интерлевкин-1 рецепторен блокер е свързан с намалаената смъртност при пациенти със сепсис с черти на синдром на мактофагна активация: реанализ от фаза 3 на изпитване. Crit Care Med 2016; 44: 275–81.
9 Chinese Clinical Trial Registry. Многоцентърно, рандомизирано контролирано изпитване на ефикасността и безопасността на тоцилизумаб за лечение на пневмония при новия коронавирус. (COVID-19). 13-ти фев., 2020. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=49409 (достъпен на 6 март, 2020).
10 Ричардсън П, Грифин И, Тъкър К, и др. Барицитиниб като потенциално лечение на острата респираторна болест при COVID-19. Lancet 2020; 395: e30–31.
11 Фардет Л, Галисиър Л, Ламбот О, и др. Развитие и валидиране на таблицата HScore, носеща данни за диагностиране на реактивен хемофагоцитен синдром. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2613–20.