Хлорохин и хидроксихлорохин като налични оръжия за борба с COVID-19

PhilippeColsonabJean-MarcRolainabJean-ChristopheLagierabPhilippeBrouquiabDidierRaoultab

a Университет Aix-Marseille, Институт за развитие и проучвания (IRD), Общинска болница на Марсилия (AP-HM), MEPHI, 27 бул. Jean Moulin, 13005 Марсилия, Франция

b IHU Méditerranée Infection, 19–21 бул. Jean Moulin, 13005 Марсилия, Франция

Получена на 26 февруари 2020 г., приета на 27 февруари 2020 г., достъпна онлайн от 4 март 2020 г.

Източник:  https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105932

© Превод: Боряна Маринкова

Репозиционирането на лекарства за употреба като антивирусни лечения е от критична необходимост [1]. Обикновено това се възприема много лошо от вирусолозите, като имаме такъв опит при докладването на ефективността на азитромицина за вируса Zika [2]. От Китай дойде отговор по отношение на респираторната болест, причинена от новия коронавирус (SARS-CoV-2), който се появи през декември 2019 г. в тази страна. В действителност, след неотдавнашното публикуване на резултатите, показващи in vitro активността на хлорохин срещу SARS-CoV-2 [3], се съобщават данни за ефикасността на това лекарство при пациенти със SARS-CoV-2, свързани с пневмония (наречена COVID -19) при различни нива на тежест на протичане на заболяването [4,5]. Така след резултатите in vitro бяха инциирани 20 клинични проучвания в няколко китайски болници. Първите резултати, получени върху повече от 100 пациенти, показаха превъзходството на хлорохин в сравнение с лечението на контролната група по отношение на намаляване на обострянето на пневмония, продължителност на симптомите и забавяне на вирусния клирънс, всички те при липса на тежки странични ефекти [4, 5]. Това доведе до включване на хлорохин в препоръките относно превенцията и лечението на пневмония COVID-19 [4,6].

Съществува силна обосновка за използването на хлорохин за лечение на инфекции с вътреклетъчни микроорганизми. По този начин маларията се лекува вече от няколко десетилетия с тази молекула [7]. В допълнение, нашият екип използва хидроксихлорохин за първи път за вътреклетъчни бактериални инфекции от 30 години насам при лечение на вътреклетъчната бактерия Coxiella burnetii, причинител на Ку-треска, за която сме показали in vitro и след това при пациенти, че това съединение е единственото ефикасно за унищожаване на тези вътреклетъчни патогени [8,9]. Оттогава сме показали и активността на хидроксихлорохин върху Tropheryma whipplei, причинител на болестта на Уипъл, която е друга вътреклетъчна бактерия, за която хидроксихлорохинът се е превърнал в референтно лекарство [10,11]. Общо един от нас (д-р) е лекувал ~ 4000 случая на инфекции с C. burnetii или T. whipplei в продължение на 30 години (лични данни).

По отношение на вирусите, по причини вероятно частично идентични, включващи алкализиране с хлорохин на фаголизозома, няколко проучвания показват ефективността на тази молекула, включително срещу коронавирусите, сред които е тежкият остър респираторен синдром (SARS)-асоцииран коронавирус [1,12,13] (Таблица 1). Преди това подчертахме интереса към хлорохин за лечение на вирусни инфекции в този журнал [1], прогнозирайки неговото използване при липсата на лекарства при вирусни инфекции. След откриването в Китай на in vitro активността на хлорохин срещу SARS-CoV-2, открита по време на тестове върху култури от клетки Vero E6 с 50% и 90% ефективни концентрации (стойности EC50 и EC90) от 1,13 μM и 6,90 μM съответно (антивирусна активност, наблюдавана при добавяне на това лекарство преди или след вирусна инфекция на клетките [3], очаквахме с голям интерес клиничните данни [14]. Следващите in vivo данни бяха съобщени след първите резултати от клинични изпитвания от китайски екипи [4] и също предизвикаха голям ентусиазъм у нас. Те показаха, че хлорохинът може да намали продължителността на болничния престой и да подобри еволюцията на пневмонията в резултат на COVID-19 [4,6], което доведе до препоръчване на прилагането на 500 mg хлорохин два пъти дневно при пациенти с лека, умерена и тежка форма на COVID -19 пневмония. При такава доза може да се достигне терапевтична концентрация на хлорохин. С нашия опит върху 2000 дозировки на хидроксихлорохин през последните 5 години при пациенти с продължително лечение (> 1 година), ние знаем, че с дозировка от 600 mg / ден достигаме концентрация от 1 µg / mL [15]. Оптималната доза за SARS-CoV-2 е проблем, който ще трябва да бъде оценен през следващите дни. За нас активността на хидроксихлорохина върху вирусите вероятно е същата като тази на хлорохина, тъй като механизмът на действие на тези две молекули е идентичен и ние имаме опит с предписването за дълги периоди на хидроксихлорохин, което следователно ще бъде първият ни избор в лечението на SARS-CoV-2. За оптимално лечение може да е необходимо да се приложи натоварваща доза, последвана от поддържаща доза.

Таблица 1. Основни резултати от проучвания за активността на хлорохин или хидроксихлорохин върху коронавирусите a

CCID50, 50% инфекциозна доза за клетъчна култура; CoV, коронавирус; EC50, 50% ефективна концентрация (средно ± S.D.); GFP, зелен флуоресцентен протеин; HCoV, човешки коронавирус; MERS, респираторен синдром на Близкия изток; SARS – ТОРС, тежък остър респираторен синдром; S.D., стандартно отклонение.

a Вижте също [1] (Taблица 1) за допълнителна литература.

Финансиране: Този труд беше подкрепен от френското правителство по програма „Инвестиции за бъдещето“, управлявана от Националната агенция за изследвания (ANR) [Méditerranée Infection 10-IAHU-03]. Източниците на финансиране не играят роля при подготовката, прегледа или одобряването на ръкописа.

Конфликт на интереси: Няма.

Етично одобрение: Не се изисква.

Литература

[1] J.M. Rolain, P. Colson, D. RaoultRecycling of хлорохин and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century
Int J Antimicrob Agents, 30 (2007), pp. 297-308, 10.1016/j.ijantimicag.2007.05.015

ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

[2] E. Bosseboeuf, M. Aubry, T. Nhan, J.J. de Pina, J.M. Rolain, D. Raoult, et al.Azithromycin inhibits the replication of Zika virus
J Antivir Antiretrovir, 10 (2018), pp. 6-11, 10.4172/1948-5964.1000173

View Record in ScopusGoogle Scholar

[3] M. Wang, R. Cao, L. Zhang, X. Yang, J. Liu, M. Xu, et al.Remdesivir and хлорохин effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro
Cell Res (2020 Feb 4), 10.1038/s41422-020-0282-0
[Epub ahead of print]

Google Scholar

[4] J. Gao, Z. Tian, X. YangBreakthrough: хлорохин phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies
Biosci Trends (2020 Feb 19), 10.5582/bst.2020.01047
[Epub ahead of print]

Google Scholar

[5] Chinese Clinical Trial Registry. http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx?title=%E6%B0%AF%E5%96%B9&officialname=&subjectid=&secondaryid=&applier=&studyleader=&ethicalcommitteesanction=&sponsor=&studyailment=&studyailmentcode=&studytype=0&studystage=0&studydesign=0&minstudyexecutetime=&maxstudyexecutetime=&recruitmentstatus=0&gender=0&agreetosign=&secsponsor=&regno=&regstatus=0&country=&province=&city=&institution=&institutionlevel=&measure=&intercode=&sourceofspends=&createyear=0&isuploadrf=&whetherpublic=&btngo=btn&verifycode=&page=1.

Google Scholar

[6] Multicenter Collaboration Group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for Хлорохин in the Treatment of Novel Coronavirus PneumoniaExpert consensus on хлорохин phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia [in Chinese]

Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 43 (2020), p. E019, 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0019

Google Scholar

[7] M.A. Al-BariХлорохин analogues in drug discovery: new directions of uses, mechanisms of actions and toxic manifestations from malaria to multifarious diseases
J Antimicrob Chemother, 70 (2015), pp. 1608-1621, 10.1093/jac/dkv018

View Record in ScopusGoogle Scholar

[8] D. Raoult, M. Drancourt, G. VestrisBactericidal effect of doxycycline associated with lysosomotropic agents on Coxiella burnetii in P388D1
Antimicrob Agents Chemother, 34 (1990), pp. 1512-1514, 10.1128/aac.34.8.1512

CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

[9] D. Raoult, P. Houpikian, H. Tissot Dupont, J.M. Riss, J. Arditi-Djiane, P. BrouquiTreatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or хидроксихлорохин

Arch Intern Med, 159 (1999), pp. 167-173, 10.1001/archinte.159.2.167

View Record in ScopusGoogle Scholar

[10] A. Boulos, J.M. Rolain, D. RaoultAntibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5 клетки

Antimicrob Agents Chemother, 48 (2004), pp. 747-752, 10.1128/aac.48.3.747-752.2004

View Record in ScopusGoogle Scholar

[11] F. Fenollar, X. Puéchal, D. RaoultWhipple’s disease
N Engl J Med, 356 (2007), pp. 55-66, 10.1056/NEJMra062477

View Record in ScopusGoogle Scholar

[12] E. Keyaerts, L. Vijgen, P. Maes, J. Neyts, M. Van RanstIn vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by хлорохин
Biochem Biophys Res Commun, 323 (2004), pp. 264-268, 10.1016/j.bbrc.2004.08.085

ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

[13] A. Savarino, L. Di Trani, I. Donatelli, R. Cauda, A. CassoneNew insights into the antiviral effects of хлорохин

Lancet Infect Dis, 6 (2006), pp. 67-69, 10.1016/S1473-3099(06)70361-9

ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

[14] P. Colson, J.M. Rolain, D. RaoultХлорохин for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2
Int J Antimicrob Agents (2020), Article 105923, 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923

ArticleDownload PDFGoogle Scholar

[15] J.C. Lagier, F. Fenollar, H. Lepidi, R. Giorgi, M. Million, D. RaoultTreatment of classic Whipple’s disease: from in vitro results to clinical outcome
J Antimicrob Chemother, 69 (2014), pp. 219-227, 10.1093/jac/dkt310

CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

[16]M.J. Vincent, E. Bergeron, S. Benjannet, B.R. Erickson, P.E. Rollin, T.G. Ksiazek, et al.Хлорохин is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread

Virol J, 2 (2005), p. 69, 10.1186/1743-422X-2-69

CrossRefGoogle Scholar

[17]D.L. Barnard, C.W. Day, K. Bailey, M. Heiner, R. Montgomery, L. Lauridsen, et al.Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-coV inhibitors for inhibition of SARS-coV replication in BALB/c mice

Antivir Chem Chemother, 17 (2006), pp. 275-284, 10.1177/095632020601700505

CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

[18]C. Biot, W. Daher, N. Chavain, T. Fandeur, J. Khalife, D. Dive, et al.Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities
J Med Chem, 49 (2006), pp. 2845-2849, 10.1021/jm0601856

CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

[19]M. Kono, K. Tatsumi, A.M. Imai, K. Saito, T. Kuriyama, H. ShirasawaInhibition of human coronavirus 229E infection in human epithelial lung клетки (L132) by хлорохин: involvement of p38 MAPK and ERK
Antiviral Res, 77 (2008), pp. 150-152, 10.1016/j.antiviral.2007.10.011

ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

[20]E. Keyaerts, S. Li, L. Vijgen, E. Rysman, J. Verbeeck, M. Van Ranst, et al.Antiviral activity of хлорохин against human coronavirus OC43 infection in newborn mice
Antimicrob Agents Chemother, 53 (2009), pp. 3416-3421, 10.1128/AAC.01509-08

CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

[21]1 T. Takano, Y. Katoh, T. Doki, T. HohdatsuEffect of хлорохин on feline infectious peritonitis virus infection in vitro and in vivo
Antiviral Res, 99 (2013), pp. 100-107, 10.1016/j.antiviral.2013.04.016

7 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

[22] A.H. de Wilde, D. Jochmans, C.C. Posthuma, J.C. Zevenhoven-Dobbe, S. van Nieuwkoop, T.M. Bestebroer, et al.Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture

Antimicrob Agents Chemother, 58 (2014), pp. 4875-4884, 10.1128/AAC.03011-14

View Record in ScopusGoogle Scholar

© 2020 Публикувано от Elsevier B.V.