Препоръки за лечение на COVID-19

Национален институт по инфекциозни заболявания „L. Spallanzani”, Научен институт за изследвания, хоспитализация и здравеопазване (IRCCS). Препоръки за лечение на COVID-19

Автори:

Emanuele Nicastri, Nicola Petrosillo, Giuseppe Ippolito, Gianpiero D’Offizi, Luisa Marchioni, Tommaso Ascoli Bartoli, Luciana Lepore, Annalisa Mondi, Silvia Murachelli, Andrea Antinori, Група за лечение на COVID-19 в INMI (ICOTREG)*

Национален институт по инфекциозни заболявания „L. Spallanzani”, IRCCS, Рим, Италия

Кореспонденция : Nicola Petrosillo, Национален институт по инфекциозни болести „L. Spallanzani”, IRCCS, Виа Портуенсе 292, 00149 Рим, Италия.

Тел +39 0655170432 – Факс +39 0655170486.

E-mail: nicola.petrosillo@inmi.it

Ключови думи: COVID-19; SARS-CoV-2; Лечение.

Конфликт на интереси: Авторите декларират, че няма потенциален конфликт на интереси.

*Група за лечение на COVID-19 в INMI (ICOTREG)

Abdeddaim A, Agrati C, Albarello F, Antinori A, Ascoli Bartoli T, Baldini F, Bellagamba R, Bevilacqua N, Bibas M, Biava G, Boumis E, Busso D, Camici M, Capobianchi MR, Capone A, Caravella I, Cataldo A, Cerilli S, Chinello G, Cicalini S, Corpolongo A, Cristofaro M, D’Abramo A, Dantimi C, De Angelis G, De Palo MG, D’Offizi G, De Zottis F, Di Lorenzo R, Di Stefano F, Fusetti M, Galati V, Gagliardini R, Garotto G, Gebremeskel Tekle Saba, Giancola ML, Giansante F, Girardi E, Goletti D, Granata G, Greci MC, Grilli E, Grisetti S, Gualano G, Iacomi F, Iannicelli G, Ippolito G, Lepore L, Libertone R, Lionetti R, Liuzzi G, Loiacono L, Macchione M, Marchioni L, Mariano A, Marini MC, Maritti M, Mastrobattista A, Mazzotta V, Mencarini P, Migliorisi- Ramazzini P, Mondi A, Montalbano M, Mosti S, Murachelli S, Musso M, Nicastri E, Noto P, Oliva A, Palazzolo C, Palmieri F, Pareo C, Petrone A, Pianura E, Pinnetti C, Pontarelli A, Puro V, Rianda A, Rosati S, Sampaolesi A, Santagata C, Scarcia D’Aprano S, Scarabello A, Schininà V, Scorzolini L, Stazi GV, Taibi C, Taglietti F, Tonnarini R, Topino S, Vergori A, Vincenzi L, Visco-Comandini U, Vittozzi P, Zaccarelli M, Zaccaro G.

Тази статия е приета за публикуване, но не е преминала през процеса на редакция, предпечат, страниране и корекция, което може да доведе до разлики между тази версия и окончателната.

Моля, цитирайте тази статия като doi: 10.4081/idr.2020.8543

Резюме

На 9 януари 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви, че китайските здравни власти са идентифицирали нов коронавирус, допълнително класифициран като SARS-CoV-2, причиняващ заболяване (COVID-19), вариращо от асимптоматични случаи до тежки респираторни усложнения. На 9 март 2020 г. СЗО обяви COVID-19 за глобална пандемия. Италия е втората най-засегната държава от заразяване с COVID-19 след Китай. Националният институт за инфекциозни заболявания „L. Spallanzani“, IRCCS, Рим, Италия, е първата италианска болница, която приема и лекува пациенти, засегнати от COVID-19. В настоящия текст ние излагаме нашите препоръки за лечение на пациенти с COVID-19 въз основа на много ограничени клинични данни; те трябва да се разглеждат като експертни становища, които могат да бъдат модифицирани спрямо нововъзникнали литературни данни.

Въведение

На 9 януари 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви идентифицирането от китайските здравни власти на нов коронавирус, допълнително класифициран като SARS-CoV-2. Този нов вирус, първоначално появил се в китайския град Ухан през декември 2019 г., доведе до рязко разпространение на респираторно заболяване при хората (COVID-2019), както в Китайската народна република, така и в няколко други страни по света. На 9 март 2020 г. СЗО обяви COVID-19 за глобална пандемия. Понастоящем, Италия е втората най-засегната държава от заразяване с COVID-19 след Китай. Първият случай на автохтонна инфекция бе потвърден в Италия на 21 февруари 2020 г. и до момента (12 март) в Италия са регистрирани 12462 случая с 827 смъртни случая. Като се има предвид скорошната еволюция на италианската епидемиологична картина, много здравни заведения вероятно ще отговарят за лечението на пациенти, засегнати от COVID-19 в следващите дни. Националният институт за инфекциозни заболявания „L. Spallanzani“, IRCCS е първата италианска болница, която приема и лекува пациенти, засегнати от COVID-19. Ето защо ще бъде полезно да споделим протокола за клинично лечение на потвърдени случаи на COVID-19, приложен в нашия Институт, в подкрепа на други здравни заведения, които може да имат ограничен опит в лечението на пациенти с COVID-19.

Процедурите, описани в настоящия документ, се прилагат в съгласие с „Регионална мрежа за инфекциозни болести“, „Регионална мрежа за болнични и медицински специалности“ и с активното сътрудничество на „Регионална агенция за извънредни ситуации в здравеопазването – ARES 118“. Последната е отговорна за реакцията към териториални извънредни ситуации в здравеопазването и за транспортирането на пациенти в рамките на болничната мрежа.

Препоръките, описани в този документ, се основават на много ограничени клинични данни. Следователно, те трябва да се разглеждат като експертни становища, които могат да бъдат модифицирани спрямо нововъзникнали данни в литературата.

  1. Определяне на случай с COVID-19

1.1 Предполагаем случай

  1. Лице с остра респираторна инфекция (определена като остро настъпване на поне един от следните признаци / симптоми: треска, кашлица, затруднено дишане)

и без друга етиология, която напълно да обяснява клиничното представяне

и данни за пътувания / престой в страни, където е документирано локално предаване * в рамките на 14 дни преди появата на симптомите

ИЛИ

  1. Лице с остра респираторна инфекция

и

история на близък контакт с вероятен или потвърден случай на COVID-19 в рамките на 14-те дни, предшестващи симптомите

ИЛИ

  1. Лице с тежка респираторна инфекция (треска и поне един признак / симптом на респираторно заболяване, напр. кашлица или затруднено дишане)

и

която изисква постъпване в болница

и

друга етиология, която напълно да обяснява клиничното представяне

В обстановката за отделения за първична/спешна помощ в страни / райони, където е наблюдавано автохтонно предаване, всички пациенти с признаци/ симптоми на остра респираторна инфекция трябва да се разглеждат като съмнителни случаи.

* Според доклади на СЗО, достъпни на: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/

  1. Вероятен случай

Предполагаем случай, при който резултатът от PCR в реално време за присъствие на SARS-COV-2, извършен в регионалните референтни лаборатории, е съмнителен или не е категоричен, или резултатът от пан-коронавирусен тест е положителен.

  1. Потвърден случай

Лице с лабораторно потвърждение на SARS-CoV-2 инфекция, извършено в Национална референтна лаборатория („Istituto Superiore di Sanità“), независимо от клиничните признаци и симптоми.

  1. Клинично лечение въз основа на тежестта на случая
  1. Асимптоматична или лека инфекция

Случаи, които не показват никакви клинични характеристики, предполагащи усложен ход на инфекцията. Основните цели на лечението са:

  1. Прилагане на строги мерки за предотвратяване на инфекцията
  2. Клинично наблюдение, за да се открият ранни възможни признаци на клинично влошаване

Прилагането на строги мерки за предотвратяване на инфекцията трябва да се прилага за всички пациенти със съмнение или потвърдена инфекция, независимо от тежестта на протичане.

  • Характеристики:
    • Без симптоми или леки прояви от страна на горните дихателни пътища; стабилна клинична картина
  • Минимална допълнителна микробиологична диагностика:
    • Детекция на грипен вирус и / или респираторни агенти, мултиплексен PCR на единична проба от назофарингеален тампон
    • SARS-CoV-2 серология, ако има такава
  • Клинично наблюдение:
    • Клинично проследяване (веднъж на работна смяна; три пъти на ден)
    • Проследяване на жизнени показатели (кръвно налягане, пулс, дихателна честота, кислородна сатурация , оценка по Глазгоу кома скалата GCS, телесна температура) (веднъж на работна смяна, три пъти на ден)
  • Вирологично наблюдение:
    • PCR в реално време за SARS-CoV-2 RT-PCR се извършва върху назофарингеален секрет на всеки 48-72 часа, докато резултатът е трайно отрицателен
  • Образна диагностика:
    • не е необходима
    • в случай на кашлица и / или клиничен преглед, предполагащ засягане на блеия дроб, направете рентгенография на гръдния кош
  • Антивирусна терапия:
    • не
  • Поддържаща терапия:
    • Контрол на симптомите
  1. Стабилен пациент, който има респираторни и / или системни симптоми (напр. точкова система за оценка на състоянието (MEWS) <3)

Лица, с клинични симптоми или признаци на COVID-19. Като се има предвид тежестта на клиничните симптоми и по-високия риск от усложнения, целите на клиничното лечение са в допълнение към посочените за асимптоматичните пациенти:

  1. По-задълбочено наблюдение на клиничните състояния и аналитичните данни
  2. Стратегия, насочена към ускоряване на вирусен клирънс, чрез използване на потенциално ефикасни експериментални антивирусни лекарства
  • Характеристики:
    • прострация, астения, висока телесна температура (> 38˚C) и/или постоянна кашлица,
    • клинични или рентгенологични признаци на засягане на белия дроб
    • няма клинични или лабораторни параметри за клинична сериозност и / или респираторни увреждания
  • Допълнителна микробиологична диагностика:
    • Детекция на грипен вирус и / или респираторни агенти, мултиплексен PCR на единична проба от назофарингеален тампон
    • SARS-CoV-2 серология, ако има такава
    • откриване на антиген на L. pneumophila и S. pneumoniae в урина
    • в случай, че са налични проби, представителни за долните дихателни пътища (напр. храчки), извършете грам оцветяване и култура; избягвайте процедури, генериращи аерозоли, за предизвикване на храчки, поради по-високия инфекциозен риск за здравните работници
    • в случай на треска (> 38° C), направете поне 2 кръвни култури, евентуално преди започване на нови антимикробни терапии
  • Клинично наблюдение:
    • Клинично проследяване (веднъж на работна смяна; три пъти на ден)
    • проследяване на жизнени показатели (кръвно налягане, пулс, дихателна честота, кислородна сатурация , оценка по Глазгоу кома скалата GCS, телесна температур) (веднъж на работна смяна, три пъти на ден), за да се идентифицира възможно бързо влошаване на дихателните функции, изискващи увеличаване на нивото на грижа
    • наблюдение на анализ на артериалната кръв (основно между 5 -тия и 7 -мия ден или при клинично влошаване), който трябва да бъде оценен заедно с отговорния специалист по интензивно лечение
  • Вирологично наблюдение:
    • PCR в реално време за SARS-CoV-2 RT-PCR се извършва върху назофарингеален секрет на всеки 48-72 часа, докато резултатът е трайно отрицателен
  • Образна диагностика:
    • Рентгенографско изследване на гръдния кош: полезнo като рентгенологичен преглед от първи ред, за проследяване и бърза оценка на някои белодробни / гръдни спешни състояния. Бързо и лесно за изпълнение; в случай на необходимост може да се извърши с помощта на преносими системи.
    • Компютърна томография на гръдния кош, без контраст: висока чувствителност при идентифициране и количествено определяне на увреда на белодробния паренхим. Няма абсолютна индикация на този етап от заболяването, но е много ценна, заедно с кръвно-газов анализ, за прогнозиране на клиничното влошаване. Докладът за КТ на гръдния кош трябва да бъде оценен заедно с отговорния специалист по интензивно лечение
  • Антивирусна терапия:
    • Лопинавир /ритонавир* таблетки 200/50 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 14 дни и

Хидроксихлорохин фосфат ** таблетки 400 мг., 1 таблетка на 12 часа, като зареждаща доза, последвана от таблетки 200 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 10 дни, или хлорохин фосфат ** таблетки от 250 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 10 дни

* Алтернативно на Лопинавир / ритонавир, Дарунавир таблетки 600 мг., 1 таблетка на 12 часа, плюс

Ритонавир* таблетки от 100 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 14 дни и

** Преди прилагане на хлорохин и хидросихлорохин трябва да се направи тест за дефицит на G6PD.

  • Поддържаща терапия:
    • симптоматична
    • орална рехидратация
    • обмислете антимикробна терапия (широкоспектърна-емпиричен или базирана на микробиологични резултати)
    • своевременна наличност на O2 , в случай на необходимост
  1. Пациент, засегнат от респираторни симптоми, клинично нестабилен, не в критично състояние ( напр . : точкова система за оценка на състоянието (MEWS) 3-4)

Пациенти с тежки респираторни състояния, свързани с инфекция на SARS-CoV-2 и / или с нейните усложнения. Допълнителните цели на лечението на този етап са:

  1. стриктно наблюдение, особено между 5-ия и 7-ия ден от появата на симптомите, за да се осигури незабавна животоподдръжка и повишаване на нивото на грижи, когато се налага.
  2. поддържане на адекватна периферна оксигенация чрез администриране на О2.
  3. използване на потенциално ефикасни антивирусни експериментални лекарства, насочени към бързо намаляване на репликацията на вируса
  4. емпирично или насочено лечение на възможни бактериални съпътстващи инфекции;
  5. своевременна оценка на необходимостта от лекарства, насочени към модулиране на имунната и възпалителна реакция, за да се противодейства на еволюцията към остър респираторен дистрес синдром (ОРДС)
  • Характеристики:
    • Клинични и / или лабораторни данни за влошаване на газообмена (лека до умерена диспнея, висока честота на дишане, задух, ниска периферна капилярна кислородна сатурация или промяна в газовете от артериална кръв по време на дишане в стаята), без критични или предупредителни признаци (тежки дихателна недостатъчност, дихателен дистрес, нарушения на съзнанието, хипотония, шок)
  • Допълнителна микробиологична диагностика:
    • Детекция на грипен вирус и / или респираторни агенти, мултиплексен PCR на единична проба от назофарингеален тампон
    • SARS-CoV-2 серология, ако има такава
    • откриване на антиген на L. pneumophila и S. pneumoniae в урина
    • в случай, че са налични проби, представителни за долните дихателни пътища (напр. храчки), извършете грам оцветяване и култура; избягвайте процедури, генериращи аерозоли, за предизвикване на храчки поради по-високия инфекциозен риск за здравните работници
    • в случай на треска (> 38° C), направете поне 2 кръвни култури, евентуално преди започване на нови антимикробни терапии
    • Други евентуални диагностики въз основа на специфичната клинична картина (напр. тест за ХИВ, откриване на P. jirovecii върху дихателни течности, метицилин-резистентни щамове Staphylococcus aureus (MRSA) в назален секрет и др.)
  • Клинично наблюдение:
    • Строго клинично проследяване 
    • проследяване на жизнени показатели кръвно налягане, пулс, дихателна честота, кислородна сатурация , оценка по Глазгоу кома скалата GCS, телесна температура), за да се идентифицира възможно бързо влошаване на дихателните функции, изискващи увеличаване на нивото на грижа
    • наблюдение на анализ на артериалната кръв (основно между 5 -тия и 7 -мия ден), който трябва да бъде оценен заедно с отговорния специалист по интензивно лечение
    • Консултация със специалист по интензивно лечение
  • Вирологично, имунологично и биохимично наблюдение:
  • PCR в реално време за SARS-CoV-2 RT-PCR се извършва върху назофарингеален секрет на всеки 48-72 часа, докато резултатът е трайно отрицателен
  • плазмени нива на интерлевкин-6
  • D-димер, феритин, фибриноген, С-реактивен протеин, триглицериди, лактат дехидрогеназа (LDH)
  • Образна диагностика:
    • Рентгенографско изследване на гръдния кош: полезна като рентгенологичен преглед от първи ред, за проследяване и бърза оценка на някои белодробни / гръдни спешни състояния. Бързо и лесно за изпълнение; в случай на необходимост може да се извърши с помощта на преносими системи
    • Компютърна томография на гръдния кош, без контраст: висока чувствителност при идентифициране и количествено определяне на увреда на белодробния паренхим. Да се извършва при всеки пациент със белодробно увреждане, причиняващо дихателна недостатъчност. Използване на контраст само в случай на специфични клинични въпроси ( напр. белодробна емболия). Докладът за КТ на гръдния кош трябва да бъде оценен заедно с отговорния специалист по интензивно лечение
    • Ехокардиография: показана в случай на съмнение за сърдечна недостатъчност като допринасящ фактор за белодробно увреждане / дихателна недостатъчност
  • Антивирусна терапия:
    • Ремдезивир (Remdesivir) ° (GS-57324) , веднъж дневно венозно: 200 мг зареждаща доза, последвана от 100 мг дневна поддържаща доза, в продължение на 10 дни, или (ако Remdesivir не е наличен)

Лопинавир /ритонавир* таблетки 200/50 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 28 дни и

Хидроксихлорохин фосфат ** таблетки 400 мг., 1 таблетка на 12 часа, като зареждаща доза, последвана от таблетки 200 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 10 дни, или хлорохин фосфат ** таблетки от 250 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 10 дни

и

Тоцилизумаб ^ 8 мг/кг (максимум 800 мг/ доза), еднократна доза венозно (1-часова инфузия); при отсъстващо или слабо клинично подобрение трябва да се приложи втора доза след 8-12 часа

* Алтернативно на Лопинавир / ритонавир, Дарунавир таблетки 600 мг., 1 таблетка на 12 часа, плюс

Ритонавир* таблетки от 100 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 14 дни и

** Преди прилагане на хлорохин и хидросихлорохин трябва да се направи тест за дефицит на G6PD

° Не прилагайте едновременно Ремдезивир с лопинавир / ритонавир поради възможни лекарствени взаимодействия

^ Прилагането на Тоцилизумаб трябва да се ръководи от наличието на 1 или повече от следните критерии за подбор: а) съотношение PaO2/FiО2 <300 mmHg; б) бързо влошаване на дихателния газообмен с или без наличие на неинвазивна или инвазивна вентилация; г) нива на интерлевкин-6> 40 pg / mL (ако не са налични, вижте нивата на D-димер> 1000 ng / mL.

Терапевтичен график: 2 приема (всеки 8 мг/кг, максимум 800 мг). Второ приложение 8-12 часа след първото. Повторете PCR и димер (+/- интерлевркин-6) 24 часа след всяко приложение.

  • Поддържаща терапия:
    • Приложение на О2
    • антимикробна терапия (широкоспектърна-емпиричен или базирана на микробиологични резултати)
    • орална или венозна рехидратация
    • обмислете системно приложение на стероиди в случай на клинични признаци, предполагащи влошаване на дихателните функции (стероидите са задължителни, ако се използва Тоцилизумаб) (метилпреднизолон 1 мг/кг дневно интравенозно в продължение на 5 дни, последвано от 40 мг дневно в продължение на 3 дни и, накрая, 10 мг дневно в продължение на 2 дни, или дексаметазон 20 мг

дневно интравенозно в продължение на 5 дни, последвано от 10 мг дневно в продължение на 3 дни и последно 5 мг дневно в продължение на 2 дни)

  1. Критичен пациент ( напр. точкова система за оценка на състоянието (MEWS) > 4)

Пациент, засегнат от много тежко заболяване, поради тежка дихателна недостатъчност или тежко увреждане на други жизненоважни функции. Основните цели по време на този етап са, съвместно с процедурите, описани за нестабилния пациент:

  1. Животоподръжка и интензивно наблюдение
  2. Бързо разпознаване и незабавна реакция на усложненията
  3. Активно търсене на допълнителна или алтернативна диагноза
  4. Използване на лекарства, насочени към намаляване на въздействието на възпалителния отговор към ОРДС
  • Характеристики:
    • Остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) 
    •  Тежка респираторна недостатъчност, дихателен дистрес 
    • Хипотония – шок
    • Мултиорганна недостатъчност (МОН)
    • Нарушаване на съзнанието
  • Допълнителна микробиологична диагностика:
    • Детекция на грипен вирус и / или респираторни агенти, мултиплексен PCR на единична проба от назофарингеален тампон
    • SARS-CoV-2 серология, ако има такава
    • откриване на антиген на L. pneumophila и S. pneumoniae в урина
    • в случай, че са налични проби, представителни за долните дихателни пътища (напр. храчки), извършете грам оцветяване и култура; избягвайте процедури, генериращи аерозоли, за предизвикване на храчки поради по-високия инфекциозен риск за здравните работници
    • в случай на треска (> 38° C), направете поне 2 кръвни култури, евентуално преди започване на нови антимикробни терапии
    • Други евентуални диагностики въз основа на специфичната клинична картина (напр. тест за ХИВ, откриване на P. jirovecii върху дихателни течности, метицилин-резистентни щамове Staphylococcus aureus (MRSA) в назален секрет и др.)
  • Клинично наблюдение:
    • Строгo наблюдение и интензивно лечение, като се започне от пациенти с умерен ОРДС, според берлинската дефиниция (100 mmHg < PaO2/FiО2 ≤200 mm Hg)
  • Вирологично, имунологично и биохимично наблюдение:
    • PCR в реално време за SARS-CoV-2 RT-PCR се извършва върху назофарингеален секрет на всеки 48-72 часа, докато резултатът е трайно отрицателен
    • PCR в реално време за SARS-CoV-2 се извършва с проби, представителни за долните дихателни пътища, като се използват същите срокове
    • плазмени нива на интерлевкин-6
    • D-димер, феритин, фибриноген, С-реактивен протеин, триглицериди, лактат дехидрогеназа (LDH)
  • Образна диагностика:
    • Компютърна томография на гръдния кош, без контраст: висока чувствителност при идентифициране и количествено определяне на увреда на белодробния паренхим. Да се извършва при всеки пациент със белодробно увреждане, причиняващо дихателна недостатъчност. Използване на контраст само в случай на специфични клинични въпроси ( напр. белодробна емболия). Прегледът се изисква от отговорния специалист по интензивно лечение.
    • Ехокардиография: показана в случай на съмнение за сърдечна недостатъчност като допринасящ фактор за белодробно увреждане / дихателна недостатъчност
  • Антивирусна терапия:
    • Ремдезивир (Remdesivir) ° (GS-57324) , веднъж дневно интравенозно: 200 мг зареждаща доза, последвана от 100 мг дневна поддържаща доза, в продължение на 10 дни, или (ако не е наличен Ремдезивир)

Лопинавир /ритонавир* таблетки 200/50 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 14 дни и

Хидроксихлорохин фосфат ** таблетки 400 мг., 1 таблетка на 12 часа, като зареждаща доза, последвана от таблетки 200 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 10 дни, или хлорохин фосфат ** таблетки от 250 мг., 2 таблетки на 12 часа, в продължение на 10 дни

и

Тоцилизумаб ^ 8 мг/кг (максимум 800 мг/ доза), еднократна доза венозно (1-часова инфузия); при отсъстващо или слабо клинично подобрение трябва да се приложи втора доза след 8-12 часа

* Алтернативно на Лопинавир / ритонавир, Дарунавир таблетки 600 мг., 1 таблетка на 12 часа, плюс

Ритонавир* таблетки от 100 мг., 1 таблетка на 12 часа, в продължение на 14 дни и

** Преди прилагане на хлорохин и хидросихлорохин трябва да се направи тест за дефицит на G6PD

° Не прилагайте едновременно Ремдезивир с лопинавир / ритонавир поради възможни лекарствени взаимодействия

^ Прилагането на Тоцилизумаб трябва да се ръководи от следните критерии за подбор: а) съотношение PaO2/FiО2 <300 mmHg; б) бързо влошаване на дихателния газообмен с или без наличие на неинвазивна или инвазивна вентилация; г) нива на интерлевкин-6> 40 pg / mL (ако не са налични, вижте нивата на D-димер> 1000 ng / mL.

  • Поддържаща терапия:
    • Златен стандарт: ранна защитна механична вентилация, препоръчана за пациенти, засегнати от ОРДС, продължаващ поради вирусна интерстициална пневмония
    • Антимикробна терапия (широкоспектърна-емпиричен или базирана на микробиологични резултати)
    • Интензивно лечение, както е указано от болничните протоколи
    • Системна стероидна терапия в случай на ОРДС/ тежка респираторна недостатъчност (стероидите са задължителни, ако се използва Тоцилизумаб ) ((метилпреднизолон 1 мг / кг дневно интравенозно в продължение на 5 дни, последвано от 40 мг дневно в продължение на 3 дни и последно 10 мг дневно в продължение на 2 дни или дексаметазон 20 мг дневно интравенозно в продължение на 5 дни, последвано от 10 мг дневно в продължение на 3 дни и последно 5 мг дневно в продължение на 2 дни)
    • помислете за ЕКМО (екстракорпорална мембранна оксигенация) в случай на рефракторна хипоксемия, въпреки инвазивната механична вентилация. Индикацията се дава от отговорния специалист по интензивно лечение съгласно критериите на ECMONET и от регионалния център за ЕКМО
  1. Критерии за ОРДС (берлинска дефиниция – 2012 г. + модификация от Кигали за развиващи се страни 
  • Начало: нови или влошаващи се респираторни симптоми в рамките на една седмица от началото на заболяването
  • Образни изследвания на гръдния кош (рентгенография, компютърна томография или ултразвук на белия дроб): двустранни сенки, които не се обясняват напълно с изливи, лобуларен или белодробен колапс или възли
  • Произход на отока: дихателна недостатъчност, която не се обяснява напълно със сърдечна недостатъчност или претоварване с течности. Необходима е обективна оценка ( напр. ехокардиография), за да се изключи хидростатичната причина за оток, ако няма рисков фактор
  • Кислородотерапия (възрастни):
    • Лек ОРДС: 200 mmHg <PaO2 / FiO2 ≤ 300 mmHg (с PEEP или CPAP ≥ 5 cmH 2 O, или невентилирани пациенти)
    • Умерен ОРДС: 100 mmHg <PaO2 / FiO2 ≤200 mm Hg с PEEP ≥5 cmH 2 O, или невентилирани пациенти )
    • Тежък ОРДС: PaO2 / FiO2 ≤ 100 mmHg с PEEP ≥5 cmH2O, или невентилирани пациенти)
    • Когато PaO 2 не е на разположение, SpO2 / FiO2 ≤315 предполага наличие на ОРДС (включително при невентилирани пациенти)
  • Оксигенация (деца; забележете OI = Индекс на оксигенация и OSI = индекс на оксигенация, използвайки SpO2 ):
    • Bilevel NIV или CPAP ≥5 cmH 2 O чрез пълна маска: PaO2 / FiO2 ≤ 300 mmHg или SpO2 / FiO2 ≤264
    • Лек ОРДС (инвазивно вентилирани пациенти): 4 ≤ OI <8 или 5 ≤ OSI <7.5
    • Умерен ОРДС (инвазивно вентилирани пациенти): 8 ≤ OI < 16 или 7.5 ≤ OSI < 12.3
    • Умерен ОРДС (инвазивно вентилирани пациенти): OI ≥16 или OSI ≥12.3
  1. Антивирусна / имунологична терапия

Понастоящем няма лекарства или ваксини, за които е доказано, че са ефективни срещу COVID-19. За лечение на COVID-19 са предложени и проучени някои стари или нови средства, но клиничните изпитвания все още са в ход. Досега единствените налични данни се основават на анекдотичен опит и експертни мнения.

  1. Хлорохин и хидроксихлорохин

Хлорохинът е старо и широко използвано антималарийно лекарство, а също така е ефикасен като противовъзпалително средство при ревматологични заболявания. По-ранни проучвания показват потенциален антивирусен ефект на това лекарство срещу ТОРС и птичи грип H5N1.

Механизъм на действие

Постулира се, че антивирусното действие на хлорохин може да зависи от няколко механизма, като например промяната на рН на клетъчната мембрана, която е необходима за вирусно сливане и намесата в гликозилирането на вирусни протеини. Доказано е, че хидроксихлорохинът, аналог на хлорохина, има подобна, ако не и по-добра in vitro ефикасност срещу SARS-Cov-2.

Налични данни за SARS-COV2

Скорошно проучване показа in vitro ефикасността на хлорохин и ремдезивир при инхибиране на репликацията на SARS-COV2. Освен това новопостъпилите доклади от Китай сочат, че хлорохинът е показал добри резултати в намаляването както на тежестта, така и на продължителността на клиничното заболяване без значителни неблагоприятни ефекти при почти сто пациенти. В светлината на тези резултати експертна група с консенсус в Китай препоръча хлорохин за лечение с COVID-19.

Дозировка

Препоръчителната дозировка при инфекция със SARS-CoV-2 е хлорохин 500 мг два пъти дневно или хидроксихлорохин 200 мг два пъти дневно за 10 дни в комбинация с друг антивирусен агент (Лопинавир / ритонавир или Ремдезивир).

Неблагоприятни ефекти/ предпазни мерки:

Сериозните нежелани ефекти могат да включват: Удължаване на QT интервала & torsades de pointes (полиморфна камерна тахикадия), намаляване на прага на припадък, анафилаксия или анафилактоидна реакция, невромускулно увреждане, невропсихични разстройства (увеличен потенциал за делириум), панцитопения, неутропения, тромбоцитопения, апластична анемия, хепатит.

Чести нежелани реакции: гадене / повръщане, диария, коремна болка, зрителни смущения, главоболие, екстрапирамидни симптоми

Важно е да се провери G6PDH преди започване на лечението и по време на лечението, за да се следи пълната кръвна картина, QT интервала.

Противопоказано при: Порфирия, дефицит на G6PD, епилепсия, сърдечна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда.

  1. Лопинавир / ритонавир

Лопинавир / ритонавир е добре известен протеазен инхибитор, който се използва широко в продължение на много години за лечение на ХИВ инфекция. В сравнение с ремдезивир, лопинавир / ритонавир има предимството, че е широко достъпен и има установен профил на токсичност и лекарствени взаимодействия. Антивирусното му действие срещу коронавирусните инфекции преди това е доказано както in vitro, така и in vivo (данни за животни и хора) в проучвания, проведени при инфекции с ТОРС (в комбинация с рибавирин) и MERS. Освен това, в момента продължава рандомизирано клинично изпитване (РКИ) върху лопинавир / ритонавир, комбинирани с използване на IFNb (интерферон бета 1b) при MERS инфекция [MIRACLE Trial].

Механизъм на действие

Лопинавир извършва антивирусната си активност, като инхибира вирусната репликация. Както при инфекция с ХИВ, ритонавир действа само за повишаване на плазмените нива на лопинавир.

Налични данни за SARS-COV2

Въпреки че досега са налице само ограничени и анекдотични данни за клиничната ефективност на лопинавир / ритонавир при инфекция с COVID-19, изглежда лечението бързо намалява репликацията на SARS-CoV2. В момента лопинавир / ритонавир е в процес на проучване в рамките на няколко РКИ в Китай.

Дозировка

Препоръчителната доза за COVID-19 е два пъти дневно 400/100 мг (стандартната доза, използвана за терапия на ХИВ). В случай на затруднено преглъщане или пациент в безсъзнание трябва да се приложи перорален разтвор на лопинавир / ритонавир (таблетките не могат да се стриват).

Неблагоприятни ефекти/ предпазни мерки:

Сериозните нежелани ефекти могат да включват: Реакция на свръхчувствителност, ангиоедем, синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза, промени в ЕКГ (удължаване на QT и Torsade de Pointes (полиморфна камерна тахикадия), АВ блок, удължаване на PR интервала), панцитопения, панкреатит, хепатотоксичност

Чести нежелани реакции: стомашно-чревни симптоми (гадене / повръщане, диария)

Наблюдение на нивата на трансаминазите по време на лечението и лекарствените взаимодействия преди началото на лечението. Предвид евентуалния недостиг на запаси от лопинавир / ритонавир поради увеличаващите се предписания, предлагаме възможната употреба на дарунавир / ритонавир в дозировката от 600 мг на всеки 12 часа вместо лопинавир / ритонавир, като се има предвид сходният механизъм на действие и оптимален профил на безопасност.

  1. Ремдезивир (GS-5734)

Ремдезивир е нов нуклеотиден аналог, който в момента се оценява в клинични изпитвания за инфекция с Ебола. Ремдезивир демонстрира клинично отлична активност срещу други коронавирусни инфекции (ТОРС, MERS) както in vitro, така и при животински модели.

Механизъм на действие

Действа чрез инхибиране на вирусна полимераза

Налични данни за SARS-COV2

Скорошно проучване, изследващо in vitro активността на ремдезивир и хлорохин, показа ефикасността на лекарствата при инхибиране на репликацията на SARS-COV2. Скорошен доклад за случая описва употребата на редезивир, поискан за палиативна употреба, при първите пациенти с COVID-19 в Съединените щати. Две текущи рандомизирани клинични проучвания в Китай оценяват ремдезивир за умерени и тежки инфекции на COVID-19.

За да проверите лекарствените взаимодействия на антивирусната терапия, моля посетете уебсайта на Университета в Ливърпул : http://www.covid19-druginteractions.org

  1. Тоцилизумаб

Обосновка за използването и механизма на действие:

Тоцилизумаб (TCZ) е моноклонално антитяло, анти-човешки рецептор за интерлевкин-,6 което инхибира сигналната трансдукция чрез свързване на sIL-6R и mIL-6R. Основната одобрена индикация е за ревматоиден артрит, в комбинация или не с метотрексат.

През 2017 г. Американската агенция по храните и лекарствата одобри TCZ за лечение на синдром на освобождаване на цитокини (СОЦ), състоящ се в системен възпалителен отговор, причинен от масовото освобождаване на възпалителни цитокини в отговор на ятрогенни (например CAR-t терапии) или инфекциозни дразнители.

Налични данни за SARS-COV2

Въпреки че липсата на данни за патогенезата на SARS-CoV-2, проучванията в Китай показват възможна връзка на масивно възпаление и тежко увреждане на белите дробове с бързата еволюция на фатална пневмония.

В действителност при пациенти с COVID-19 се наблюдават значителни разлики в плазмените нива на интерлевкин-6 при различен стадий на заболяване с по-висока експресия в тежки случаи, отколкото при леки. Освен това, в биопсичните проби при аутопсия от пациент с тежко COVID-19, хистологичното изследване показва дифузно алвеоларно увреждане с клетъчни фибромиксоидни ексудати и интерстициални мононуклеарни възпалителни инфилтрати, предполагащи тежко имунно увреждане.

Въпреки липсата на клинични изпитвания за ефикасността и безопасността на TCZ за лечение на COVID-19, в Китай TCZ беше одобрен наскоро от Националната здравна комисия на Китайската народна република, за пациенти, засегнати от тежки белодробни усложнения от SARS-CoV-2.

Предварителните данни от наблюдателно проучване, проведено в Китай за 21 тежки случая, получаващи TCZ, показват подобрение на клиничните и рентгенологичните резултати.

Показания

TCZ е потенциална стратегия за лечение при тежки и критични пациенти с COVID-19. По-специално, пациентите, които биха могли да се възползват от терапията с TCZ, са:

  1. Пациенти с респираторни симптоми, нестабилно и тежко, но не и критично състояние ( напр. MEWS индекс на клинично влошаване – резултат 3-4) с данни за влошаване на газообмена с лека до умерена диспнея, тахипнея, влошаване на SpO2 или параметрите на анализ на газовете в артериалната кръв в атмосферен въздух (SpO2 ≤ 93% в атмосферния въздух, PaO2 / FiO2 ≤ 300 mmHg) при липса на критични прояви или признаци на тревога (тежка дихателна недостатъчност, дихателен дистрес, променено състояние на съзнанието, хипотония, сърдечно-съдов шок);
  2. Пациент с респираторни симптоми при критични състояния ( напр.MEWS индекс на клинично влошаване > 4) с данни за ОРДС (от умерен ОРДС според Берлинското определение: 100 mmHg <PaO2 / FiO2≤200 mmHg) или тежка респираторна недостатъчност или доказателство за бързо влошаване като дихателен дистрес с необходимостта от апаратна вентилация или наличие на шок или наличие на съпътстваща органна недостатъчност с необходимост от интензивно наблюдение.

Дозировка

въпреки че оптималната доза и схема на TCZ за лечение на СОЦ не са известни, предвидената дозировка е 8 мг/кг венозно (максимум 800 мг/ доза), вливани в продължение на един час. Допълнителното/ите приложение/я се оценява въз основа на реакцията на пациента към TCZ през 8-12 часа, в случай на:

  • Липсващо/слабо клинично подобрение или клинично влошаване и / или
  • Неуспешно намаляване на 50% базов С-реактивен протеин (надежден заместител на IL-6) или неуспех в нормализирането и / или
  • Неуспешно намаляване на нивата на D-димер, фибриноген или феритин.

Необходима е корекция на дозата по отношение на кръвните параметри на чернодробната функция и кръвната картина според показанията, посочени в листовката за пациента.

Препоръчително е да се следят следните кръвни параметри (пълна кръвна картина, включително брой на тромбоцитите, ALT/AST, LDH, фибриноген, D-димер, феритин, С-реактивен протеин и IL-6) в различни моменти: непосредствено преди първо вливане, непосредствено преди второ вливане, 24 часа след второ вливане, 36 часа след второ вливане.

Неблагоприятни ефекти/ предпазни мерки

Тежките животозастрашаващи инфекции и промени в кръвните параметри като ALT / AST> 5 ULN, абсолютен брой неутрофили <500 клетки / mmc и брой на тромбоцитите <50000 клетки / mmc са противопоказания за лечение с TCZ. Необходимо е повишено внимание при специални категории: бременност / кърмене, активна / латентна белодробна туберкулоза, бактериални / гъбични инфекции, ревматична болест, свързана с имунитета или съпътстваща терапия с лекарства против отхвърляне или имуномодулиращи терапии, хепатопатии (включително вирусен хепатит). Профилът на безопасност на TCZ е добре известен. В TQT проучването най-честата белязана лабораторна аномалия е ниският брой неутрофили. Бяха наблюдавани намаления в:

средното количество неутрофили след единични дози TCZ през първите 2 дни след лечението, достигащи максимум приблизително 24 часа след вливането. Наблюдаваната честота на изразено понижаване на броя на неутрофилите се увеличава с по-високата доза на TCZ. Описани са също тромбоцитопения и увеличаване на чернодробните функционални тестове.

За по-подробна информация, читателят трябва да се обърне към листовката за пациента.

Източници:

  • European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid Risk Assessment: Novel coronavirus disease 2019 (COVID-2019) pandemic: increased transmission in the EU/EEA

– sixth update. ECDC: Stockholm; 2020, 12 March 2020. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-sixth-update-Outbreak-of- novel-coronavirus-disease-2019-COVID-19.pdf

  • Ministero della Salute. Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria. Ufficio 5: Prevenzione delle Malattie Trasmissibili e Profilassi Internazionale. Aggiornamento Circolare 09.03.2020. Allegato 1. Definizione di caso di COVID-19 per la segnalazione. Available at

http://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_6.jsp?lingua=italiano&area=27&btn Cerca=cerca, visited on March 13 2020.

  • WHO. Global Surveillance for human infection with coronavirus disease (COVID-2019). Revised guidance, 27 February 2020. Available at https://www.who.int/publicationsdetail/global-surveillance-for-human-infection-with-novel-coronavirus-(2019-ncov) visited on 28 February 2020.
  • European Centre for Disease Prevention and Control. An agency of the European Union. Case definition for EU surveillance of COVID-19, as of 25 February 2020. Available at https://www.ecdc.europa.eu/en/case-definition-and-european-surveillance-human-infectionnovel-coronavirus-2019-ncov, visited on 28 February 2020.
  • Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) or Persons Under Investigation for COVID-19 in Healthcare Settings. Updated February 21, 2020. Available at https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/infectioncontrol/controlrecommendations.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Fhcp%2Finfection-control.html, visited on February 28 2020.
  • Wang Z, Chen X, Lu Y, et al. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends 2020 Feb 9. doi: 10.5582/bst.2020.01030.
  • Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends 2020 Jan 28. doi: 10.5582/bst.2020.01020.
  • Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506.
  • Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-6.
  • Momattin H, Mohammed K, Zumla A, et al. Therapeutic options for Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)–possible lessons from a systematic review of SARS- CoV therapy. Int J Infect Dis 2013;17:e792-8.
  • Momattin H, Al-Ali AY, Al-Tawfiq JA. A Systematic Review of therapeutic agents for the treatment of the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Travel Med Infect Dis 2019;30:9-18..
  • Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020 Feb 4. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
  • Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020 Jan 31. doi: 10.1056/NEJMoa2001191.
  • Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020;11:222.
  • Lai CC, Shih TP, Ko WC, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents 2020:105924. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105924.
  • NIH National Institutes of Health. NIH clinical trial of remdesivir to treat COVID-19 begins. Study enrolling hospitalized adults with COVID-19 in Nebraska. Tuesday, February 25, 2020. Available at:https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial- remdesivir-treat-covid-19-begins, visited on February 28 2020.
  • Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43:E007.
  • ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307:2526-33.
  • Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe T, et al. Hospital Incidence and Outcomes of the Acute Respiratory Distress Syndrome Using the Kigali Modification of the Berlin Definition. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:52-9.
  • Khemani RG, Smith LS, Zimmerman JJ, et al. Pediatric acute respiratory distress syndrome: definition, incidence, and epidemiology: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16:S23-40..
  • Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. J Virol 2005;2:69.
  • Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res 2013;23:300-2.
  • Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020.
  • Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020 Mar 9.
  • Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020 Feb

19. doi: 0.5582/bst.2020.01047. [Epub ahead of print]

  • Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb 20;43:E019.
  • Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-6.
  • Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003;9:399-406.
  • Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-β1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis 2015;212:1904-13.
  • Han W, Quan B, Guo Y, et al. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol 2020 Feb 19.
  • Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci 2020;35:e79
  • Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS CoV. Nat Commun 2020;11:222.
  • de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2020 Feb 13. pii: 201922083
  • Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9:e00221-18.
  • Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;382:929-36.
  • European Medicine Agency. Available at: ihttps://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/roactemra-epar-product- information_it.pdf (Last Access 10th March 2020)
  • Le RQ, Li L, Yuan W, et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric

antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. The Oncologist 2018;23:943.

  • Shang L, Zhao J, Hu Y, et al. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet 2020
  • Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Feb 7.
  • Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Resp Med 2020. doi.org/10.1016/S2213- 2600(20)30076-X
  • Xiaoling X, Mingfeng H, Tiantian L, et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. 2020. chinaXiv:202003.00026v1
  • Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Therapeut Clin Risk Manag 2019;15:323.
  • European Medicine Agency. Assessment Report. RoActemra. Procedure No. EMEA/H/C/000955/II/0078. 28 June 2018.
  • Subbe CP, Kruger M, Rutherford P, Gemmel L. Validation of a modified Early Warning Score in medical admissions. QJM 2001;94:521-6.

Източник:

https://www.pagepress.org/journals/index.php/idr/article/view/8543/8190?fbclid=IwAR1lXbf5kMOYwSS7cyfMdJk1RAj8Aro2eIISpr2YAIu-AGCpc3nabdqKdNw

© Превод: Емилия Маринчевска

© Редакция: Мила Байчева