Перспективи на имунологични отговори при COVID-19

Източник: https://www.nature.com/articles/s41418-020-0530-3?fbclid=IwAR2gvtlDaYcpSu-UEDO6FVMvK_dMKLyFgSAHq2z0Z3vT_CbizKiisxnWE4M
© Превод: Цветелина Младенова

Editorial
Публикувано: 23-и март 2020
COVID-19 infection: the perspectives on immune responses
Yufang Shi, Ying Wang, Changshun Shao, Jianan Huang, Jianhe Gan, Xiaoping Huang, Enrico Bucci, Mauro Piacentini, Giuseppe Ippolito & Gerry Melino
Цитат: Shi, Y., Wang, Y., Shao, C. et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ (2020). https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3

Повече от 100 години след избухването на грипната пандемия през 1918 г. сега сме изправени пред друга пандемия. Избухването на новата инфекция с коронавирус (SARS-CoV-2) се разпространи на всеки континент, принуждавайки ни да живеем с този вирус може би за дълго време. Учените и клиницистите са научили много за коронавирусната болест 2019, COVID-19 и нейната патогенеза [ 1 ], например: не всички хора, изложени на SARS-CoV-2, се заразяват и не всички заразени пациенти развиват тежко респираторно заболяване. Съответно инфекцията със SARS-CoV-2 може да бъде грубо разделена на три етапа: етап I, асимптоматичен инкубационен период със или без откриваем вирус; етап II, нетежък симптоматичен период с наличието на вирус в организма; етап III, тежък респираторен симптоматичен стадий с високо вирусно натоварване [ 2]. От гледна точка на превенцията, хората на етап I, безсимптомните носители са най-малко управляеми, тъй като, поне в някои случаи, разпространяват вируса несъзнателно. Първото безсимптомно предаване бе съобщено в Германия [ 3 ]. Ролята на асимптоматичните инфектирани със SARS-CoV-2 индивиди в разпространението на инфекцията остава да бъде определена.

Сред над 1000 пациенти, анализирани в Ухан, с изключение на случаите при деца и юноши, вирусът заразява равномерно всички останали възрастови групи. Около 15% от потвърдените случаи преминават към тежката фаза, въпреки че пациентите над 65 години са с по-голям шанс да преминат към тежката фаза [ 1 ]. Един от най-големите въпроси без отговор е защо някои инфектирани развиват тежко заболяване, докато други – не. Ясно е, че конвенционалната мъдрост за колективния имунитет на заразените пациенти, не може да обясни този широк спектър от клинично представяне на заболяването.

Двуфазен имунен отговор, индуциран от инфекцията COVID-19

Клинично имунните отговори, предизвикани от инфекцията със SARS-CoV-2, са двуфазни. По време на инкубационния и не тежък стадий е необходим специфичен адаптивен имунен отговор, за елиминиране на вируса и за предотвратяване на прогресирането на болестта до тежки стадии, който обаче отговор възниква по-бавно. Следователно, на този етап със сигурност са важни стратегиите за засилване на имунитета (прилагане на анти-серуми (готови антитела от преболедували) или пегилирани IFNα). За да се развие собствен защитен имунен отговор по време на инкубационния период и при леките случаи, гостоприемникът трябва да бъде в добро общо здравословно състояние, както и да има подходящ генетичен терен (напр. определени HLA антигени), което да спомогне за развитието на специфичен антивирусен имунитет. Известно е, че генетичните различия допринасят за индивидуалните вариации на имунния отговор към патогените. Въпреки това, когато защитният имунен отговор е нарушен, вирусът ще се разпространи и ще настъпи масивно разрушаване на засегнатите тъкани, особено в органи, които имат висока ACE2 експресия, като например червата и бъбреците. Увредените клетки водят до възпаление в белите дробове, което до голяма степен се медиира от провъзпалителни макрофаги и гранулоцити. Възпалението на белите дробове е основната причина за животозастрашаващи дихателни разстройства в тежкия стадий на болестта [4 ]. Следователно доброто общо здравословно състояние може да не е от полза за пациентите, които са преминали към тежката фаза на заболяването. Т.е. след като настъпи тежко увреждане на белите дробове, трябва да се положат усилия за потискане на възпалението и за овладяване на симптомите.

Тревожни са данните, че след изписването от болницата някои пациенти остават положителни за вируса, а други се връщат с рецидив. Това показва, че елиминиращият вируса имунен отговор към SARS-CoV-2 може да бъде трудно изграден поне при някои пациенти и ваксините може да не са ефективни при тези индивиди. Възстановените пациенти, които не са достигнали до тежък стадий, трябва да бъдат проследявани за наличие на вируса заедно с Т/В клетъчните отговори.

Всички тези сценарии трябва да се вземат предвид при определяне на стратегиите за развитие на ваксина. В допълнение, има много видове или подтипове на коронавируса. По този начин, ако ваксините, насочени директно към SARS-CoV-2, се окажат трудни за разработване, трябва да се обмисли подходът на Едуард Дженър.

Цитокинова буря и увреждане на белите дробове

Синдромът на освобождаване на цитокини (CRS) или т.нар. цитокинова буря, изглежда засяга пациентите в тежко състояние. Тъй като лимфоцитопенията често се наблюдава при тежки пациенти с COVID-19, CRS, причинен от вируса на SARS-CoV-2, трябва да бъде медииран от левкоцити, различни от Т клетки. Както това се наблюдава при пациенти, получаващи терапия с CAR-T. Високият брой на белите кръвни клетки е често срещан, което заедно с лимфоцитопенията, се използва като диференциален диагностичен критерий за COVID-19. Във всеки случай блокирането на IL-6 може да бъде ефективно. Блокирането на IL-1 и TNF също може да бъде от полза за пациентите. Въпреки че различни клиники в Китай обявиха използването на мезенхимални стромални/стволови клетки (MSCs) при тежки случаи с инфекция COVID-19, все още не се виждат надеждни резултати. Едно от предимствата на тази терапия е, че MSC трябва да бъдат активирани чрез IFNγ, за да упражнят своите противовъзпалителни ефекти, които могат да отсъстват при тежко засегнати пациенти, тъй като Т-клетките не се активират добре при инфекцията със SARS-CoV-2. За да се повиши ефективността, се обмисля и използването на „лицензионен подход“: предварително обработване на MSCs с IFNγ с / без TNF или IL-1 [ 5 ]. Така обработените с цитокини MSCs могат да бъдат по-ефективни за потискане на хиперактивен имунен отговор и насърчаване на възстановяването на тъканите, тъй като такива MSCs са доказали ефективност при остри увреждания на белите дробове, предизвикани от LPS [ 6 ].

Увреждането на белите дробове е основно препятствие за възстановяването при тези тежки пациенти. Чрез производството на различни растежни фактори, MSCs могат да помогнат за възстановяване на увредената белодробна тъкан. Важно е да се спомене, че различни изследвания показват, че при животински модели с индуцирано от блеомицин увреждане на белите дробове, витамин В3 (ниацин или никотинамид) е високоефективен за предотвратяване на увреждане на белодробната тъкан [ 7 ]. По тази причина се обсъжда и добавянето му при пациентите с COVID-19.

HLA хаплотипове и инфекция на SARS-CoV-2

Локусите на гените в главния комплекс за тъканна съвместимост при хората (HLA) са прототипните кандидати за генетична предразположеност към инфекциозни заболявания [ 8 , 9 ]. Високата вариабилност на гените в HLA-локусите в даден хаплотип е резултат от селективен натиск по време на съвместната ни еволюция с патогените. Имунолозите са открили, че Т-клетъчните антигенни рецептори, разположени върху CD4 + или CD8 +Т-клетките разпознават конформационната структура на антиген-свързващата повърхност заедно с асоциираните HLA антигенни пептиди. Следователно, различни HLA хаплотипове са свързани с различна предразположеност към заболяване. Репертоарът на HLA молекулите, които могат да попаднат в даден хаплотип, определя оцеляването на хората по време на еволюцията. Следователно, изглежда изгодно да има HLA молекули с повишени специфики на свързване към пептидите на вируса SARS-CoV-2 на клетъчната повърхност на антиген-представящите клетки. Всъщност чувствителността към различни инфекциозни заболявания като туберкулоза, проказа, ХИВ, хепатит В и грип е свързана със специфични HLA хаплотипове. Конкретни хаплотипове на MHC клас II при мишки са свързани с предразположеността към грип. При човека HLA клас I е свързан и с H1N1 инфекции, например HLA-A*11, HLA-B*35, и HLA-DRB1*10, които увеличават възприемчивостта към инфлуенца A (H1N1)pdm09 [10].

Следователно е наложително да се проучи дали специфичните HLA локуси са свързани с развитието на анти-SARS-CoV-2 имунитет и ако е така, те трябва да се идентифицират с алелите, клас I или II, които индуцират защитен имунитет. След идентифициране на доминиращите алели могат да бъдат разработени прости китове за откриването им. Тази информация е критична за: (1) стратегическо справяне с клиничното заболяване; (2) оценка на ефикасността на ваксинацията при различни индивиди от общата популация; (3) назначаване на клиницисти и други екипи, които да взаимодействат с пациенти с COVID-19.

Хиалуронан: потенциална причина за смъртни случаи

Вродената имунна реакция на увреждане на тъканите, причинена от вируса, може да доведе до остър респираторен дистрес синдром (ARDS), при който дихателната недостатъчност се свързва с бързото начало на широко разпространено възпаление в белите дробове и последваща смърт [ 4 ]. Симптомите на пациенти с ARDS включват учестено дишане и цианоза. Тежките пациенти, приети в отделения за интензивна терапия, често се нуждаят от механична вентилация, а някои трябва да бъдат свързани с екстракорпореална мембранна оксигенация (ECMO), за да се поддържа живота им [ 11 ]. КТ изследванията разкриват характерни бели петна тип „матово стъкло“, както и течност в белите дробове [ 2]. Скорошни аутопсии потвърдиха, че белите дробове са пълни с бистра течност като „желе“, много наподобяваща белите дробове при удавяне [ 4 ]. Въпреки че естеството на това „желе“ все още не е определено, знае се, че хиалуронанът (HA) е свързан с ARDS [ 12 ]; освен това, по време на инфекция със SARS, производството и регулирането на хиалуронана е дефектно. Нивата на възпалителни цитокини (IL-1, TNF) са високи в белите дробове на пациенти с COVID-19 и тези цитокини са силни индуктори на НА-синтаза-2 (HAS2) в CD31+ ендотел, EpCAM+ белодробен алвеоларни епителни клетки и фибробластите [ 13]. Важното е, че HA има способността да абсорбира вода до 1000 пъти повече от молекулното си тегло. Следователно намаляването на експресията или инхибирането на производството на НА е обещаваща стратегия за подпомагане на пациентите с COVID-19 да дишат. Лекарите могат просто да осигурят на пациентите доза хиалуронидаза, за да намалят натрупването на НА и по този начин да намалят образуването на „желе“ в белия дроб. При животински модели, предизвиканите от грипа затруднения в дишането могат да бъдат облекчени чрез интраназално приложение на хиалуронидаза. Лекарите могат също така да използват клинично одобрено лекарство Химекромон (Hymecromone, 4-метилбеллиферон, 4-MU), което е инхибитор на HAS2 [ 14]. Индуцираното от LPS възпаление на белите дробове също може да бъде облекчено с 4-MU. 4-MU и неговите химични производни могат да бъдат намерени в различни билки, използвани в традиционната китайска медицина, което може да обясни наблюдаваната ефективност на комбинираното лечение с билки при някои пациенти.

Като цяло нашето резюме се основава на клинични предположения. Предлагаме някои прости, но до голяма степен игнорирани подходи за лечение на пациенти с COVID-19 (фиг.  1). Вярваме, че двуфазното деление на болестта е много важно: първата защитна фаза, основана на имунната защита и втората увреждаща фаза, предизвикана от възпалението. Лекарите трябва да се опитват да засилят имунните реакции през първата, докато във втората фаза е необходимо да ги потискат. Тъй като витамин В3 е със силно изявена протекция към белодробните тъкани, той трябва да се използва веднага след като започне кашлицата. Когато затрудненото дишане стане очевидно, хиалуронидаза може да се използва интратрахеално и в същото време може да се даде 4-MU за инхибиране на HAS2. Разбира се, HLA типизирането ще предостави информация за възприемчивостта на индивидите, и за определяне на стратегия какви да са превенцията, лечението, ваксинацията и клиничните подходи. Надяваме се, че някои от горните идеи могат да бъдат използвани за борба с тази смъртоносна заразна болест с нарастваща честота в целия свят.

Фиг. 1: Схематично представяне на прогресирането на COVID-19 инфекция и потенциални помощни интервенции.

След инкубационния период, COVID-19 вирусът причинява не особено тежки симптоми, а главно предизвиква защитни имунни реакции. Успешното елиминиране на инфекцията зависи от здравния статус и HLA хаплотипа на заразения индивид. В този период могат да се прилагат стратегии за засилване на имунния отговор. Ако общото здравословно състояние и HLA-хаплотипът на заразения индивид не доведат до елиминиране на вируса, пациентът преминава в тежък стадий, който се характеризира със силна увреждаща възпалителна реакция, особено в белите дробове. На този етап може да се предпише инхибиране на хиалуронан синтаза и елиминиране на хиалуронана. Мезенхималните стволови клетки, активирани от цитокин, могат да бъдат използвани за блокиране на възпалението и насърчаване на възстановяването на тъканите. Витамин В3 може да се дава на пациенти, които започват да имат аномалии на образните изследвания на белите дробове.

Библиография:

1.Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England journal of medicine. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.

2.Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.

3.Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. The New England journal of medicine. 2020;382:970-1. https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468.

4.Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory medicine. 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

5. Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications. Nat Immunol. 2014;15:1009–16. https://doi.org/10.1038/ni.3002.

6.Wang G, Cao K, Liu K, Xue Y, Roberts AI, Li F, et al. Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells. Cell death and differentiation. 2018;25:1209-23. https://doi.org/10.1038/s41418-017-0006-2.

7.Nagai A, Matsumiya H, Hayashi M, Yasui S, Okamoto H, Konno K. Effects of nicotinamide and niacin on bleomycin-induced acute injury and subsequent fibrosis in hamster lungs. Experimental lung research. 1994;20:263-81. https://doi.org/10.3109/01902149409064387.

8.Blackwell JM, Jamieson SE, Burgner D. HLA and infectious diseases. Clin Microbiol Rev. 2009;22:370–85. https://doi.org/10.1128/CMR.00048-08.

9.Matzaraki V, Kumar V, Wijmenga C, Zhernakova A. The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases. Genome Biol. 2017;18:76. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1207-1.

10.Dutta M, Dutta P, Medhi S, Borkakoty B, Biswas D. Polymorphism of HLA class I and class II alleles in influenza A(H1N1)pdm09 virus infected population of Assam, Northeast India. J Med Virol. 2018;90:854–60. https://doi.org/10.1002/jmv.25018.

11.MacLaren G, Fisher D, Brodie D. Preparing for the most critically Ill patients with COVID-19: the potential role of extracorporeal membrane oxygenation. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2342.

12.Hallgren R, Samuelsson T, Laurent TC, Modig J. Accumulation of hyaluronan (hyaluronic acid) in the lung in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1989;139:682–7. https://doi.org/10.1164/ajrccm/139.3.682.

13.Bell TJ, B O, Morgan DJ, Salek-Ardakani S, Jagger C, Fujimori T, et al. Defective lung function following influenza virus is due to prolonged, reversible hyaluronan synthesis. Matrix Biol. 2018;80:14–28.

14.Collum SD, Chen NY, Hernandez AM, Hanmandlu A, Sweeney H, Mertens TCJ, et al. Inhibition of hyaluronan synthesis attenuates pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. British journal of pharmacology. 2017;174:3 284–301. https://doi.org/10.1111/bph.13947.