Възпалителна активност и пироптоза при COVID-19 пациенти с лимфопения и чернодробни заболявания

Източник: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.034
Превод: Боряна Маринкова

Предпечат

Автори
Alexander Kroemer1; Khalid Khan1; Matthew Plassmeyer2; Oral Alpan2; M.A. Haseeb3; Raavi
Gupta3; Thomas M. Fishbein1

Към редактора: Както наскоро бе подчертано в Journal of Hepatology и на други места, пациентите с чернодробни заболявания като неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD) или цироза, както и преминалите чернодробна трансплантация, носят висок риск от заболеваемост и смъртност поради коронавирусна болест 2019 (COVID-19) [1-3]. Много от тези пациенти имат допълнителни съпътстващи заболявания, включително затлъстяване, диабет, хипертония и сърдечно-съдови заболявания, които се очертават като ключови предиктори за тежестта на COVID-19 [4, 5]. Възпалението и Т-клетъчната имунна дисрегулация също са свързани с лоши резултати от COVID-19 [6]. До каква степен тези съпътстващи заболявания причиняват имунна дисрегулация в COVID-19 не е известно; но е известно, че те се характеризират с хронично възпаление, включващо активиране на възпалителната активност [7], за което е доказано, че играе ключова роля в антивирусните имунни отговори срещу други коронавируси [8]. По този начин ние хипотезираме, че засилената възпалителна активност може да доведе до остър хроничен възпалителен процес, което води до имунна дисрегулация и в крайна сметка до тежко заболяване за тези коморбидни пациенти, когато са изправени пред COVID-19. В този труд споделяме открития, които предоставят предварителна подкрепа на тази хипотеза въз основа на данни от 8 пациенти с чернодробна болест в контекста на COVID-19 от Института по трансплантология на MedStar Georgetown (MGTI), с 8 съвпадащи COVID-19 контроли за пациенти без чернодробни заболявания от медицински център SUNY Downstate (SUNY).Това проучване е одобрено от IRB (MGTI: IRB # STUDY00002359, IRB # 2017-0365; SUNY: IRB # 269846-8; получено е информирано съгласие). Извършен е ретроспективен и проспективен преглед на всички хоспитализирани пациенти с чернодробни прояви на COVID-19, лекувани от MGTI последователно през април и началото на май 2020 г. Конкретно анализирахме данни от 4 пациенти с хронични чернодробни заболявания и 4 пациенти, преминали чернодробна трансплантация. 8-те контролни пациенти от SUNY бяха съпоставени въз основа на възраст, пол, раса, съпътстващи заболявания и резултат от COVID-19 през същия период от време.

Както е показано в Taблица 1, бяха събрани данни за демографията, коморбидностите, чернодробните заболявания и протичането на заболяване от COVID-19, както и резултатите от химични и имунологични лабораторни изследвания по време на хоспитализация от централната лаборатория на Университетска болница MedStar Georgetown (пациенти с чернодробни заболявания), медицински център SUNY Downstate (контроли) и Amerimmune, клинична референтна сертифицирана лаборатория (CLIA). Вижте допълнителни материали и методи за подробности относно методите.

В демографски план кохортата на чернодробните пациенти включва пациенти на възраст между 46 и 70 години, 5 жени и 3 мъже и 5 небели и 3 бели пациенти. Седем пациенти имат цироза на черния дроб, а 1 – NAFLD. Четирима са с чернодробна трансплантация и 4 са били лекувани за чернодробно заболяване. Всички пациенти са със значителни коморбидности, които биха предполагали хроничен възпалителен профил. Шест пациенти са имали тежко протичане на COVID-19, изискващо допълнителна терапия с кислород и / или респиратор, а 4 от тези пациенти са починали, 3 от които са с чернодробна трансплантация.

В хода на хоспитализацията си по повод COVID-19 всички пациенти с чернодробни заболявания са с повишени нива на трансаминази и алкална фосфатаза в съответствие с предишни изследвания на чернодробната функция при пациенти с COVID-19, високи нива на маркери на възпалението, включително CRP, Феритин и Д-димер, както както и дълбока лимфопения (средна продължителност съответно 7 дни и 14 дни за нелетални и летални случаи). По-конкретно, средният най-нисък брой на лимфоцитите в чернодробната кохорта е 0,5 K / µL, а за нелетални и летални случаи е съответно 0,7 и 0,3 K / µL, в съответствие с контролите (обща средна стойност от 0,6, с 0,8 и 0,3 K / µL съответно за нелетален и летален). Средният абсолютен брой на Т-клетките в чернодробната кохорта е нисък, с 685 / µL и поразително по-нисък за летални случаи в сравнение с нелетални случаи (346 и 1023 / µL, съответно). В контролната група средният абсолютен брой на Т-клетките е 988 / µL със сходни нива в нелетални и летални случаи. Сравнително по-високите нива на смъртните случаи на контролната кохорта спрямо леталните случаи на чернодробната кохорта могат да бъдат обяснени с факта, че 3 от 4-те починали пациенти са били на имуносупресия след трансплантация, което показва, че имуносупресията може да изостри индуцираната от COVID-19 Т-клетъчна лимфопения , Освен това, свръхекспресията както на CD38 +, така и на HLA-DR + в CD4 + и 8+ Т-клетки в кохортите, със средни стойности съответно 8.1% и 26.5% в черния дроб и 6.2% и 26.7% в контролните кохорти, сочи към вирусноиндуцирано активиране на Т-клетките.

Т-клетъчната лимфопения ни накара да предположим, че възпалителното активиране може да бъде двигател на индуцирана от пироптоза Т-клетъчна смърт. Това ни накара да проучим активацията на каспаза-1, тъй като нейното регулиране е отличителната черта на активирането на възпалителните агенти. Наистина открихме глобално увеличение на нивата на активност на каспаза-1 в Т клетки със средни стойности от 20,7% и 21,7% за CD45 + CD3 + CD4 + и CD45 + CD3 +, съответно в чернодробната кохорта и 24,9% и 28,0% в контролна кохорта. Потвърждение на тази констатация в двете кохорти са високите нива на лактат дехидрогеназа (LDH) и IL-18, и двата от които са известни, че се отделят при загиване на пироптотични клетки (средни стойности на LDH от 472 и 968 u / L и средни стойности на IL-18 от 395 и 1856 pg / mL в пациентите с чернодробни заболявания и контролните пациенти съответно). Сравнително по-високите нива на IL-18 и LDH при контролните пациенти могат да бъдат обяснени с априорно намалени лимфоцити при имунокомпрометирани чернодробни заболявания и пациенти с трансплантация. Трябва да се отбележи, че повишените LDH, IL-18 и каспаза-1 са в съответствие с чернодробната кохорта, независимо от наличието на трансплантация или чернодробно заболяване.

Нашите данни за пациенти потвърждават лошите резултати спрямо COVID-19 за пациенти с чернодробни заболявания, особено за тези с възпалителни коморбидности. Освен това анализът на леталните случаи показва, че пациентите с най-нисък брой Т-клетки са по-предразположени към болестни резултати. Общата връзка между тези открития може да бъде възпалителната характеристика, която играе роля както при коморбидности, така и при вирусни инфекции. По-конкретно нашите изводи предполагат, че при коморбидни пациенти, независимо от заболяването на черния дроб, може вече да има конститутивно хронично активиране на възпалителната активност, което се задълбочава още повече от вируси, които активират възпалението, както е показано при моноцитите и други имунни клетки на фона на коронавируси [9]. Силната регулация на активността на каспаза-1 в Т-клетките, както и високите нива на IL-18 и LDH при всички пациенти предполага пироптоза, медиирана от програмирана клетъчна смърт, настъпваща след течението на възпалителна активация като причина за лимфопения и причинител на усилено възпаление при COVID-19 подобни до SARS-CoV-1 [10]. Изчерпването на пироптотичните Т-клетки при пациенти със COVID-19 може не само да попречи на адаптирането на имунната система, така че да изгради ефективен антивирусен имунен отговор, но и да катализира смъртоносен възпалителен отговор чрез освобождаване на възпалителни цитокини като IL-1beta и IL-18. Нашите разбирания за потенциално критичната роля на възпалителния ефект при COVID-19 има терапевтични последици извън чернодробните заболявания, тъй като предполага, че профилактиката на пироптоза при COVID-19 нагоре по веригата може да бъде с висока степен на полезност в клиничната практика.

Taблица1: Клинични и имунологични характеристики на пациенти с COVID-19




Легенда на таблицата: Taблица 1 показва клинични характеристики, чернодробни функционални тестове, маркери за възпаление, абсолютен брой на кръвните клетки, брой на Т-клетките и фенотиповете им и нива на възпалителна активност при пациенти с COVID-19. За 8 пациенти с чернодробни изяви на MedStar Georgetown Transplant Institute са показани индивидуални данни . За 8-те контролни болни без засягане на черния дроб на SUNY Downstate Medical Center (SUNY) са представени обобщения или диапазони данни за 4-ма нелетални и 4 летални случая. „При представяне“ се отнася до първата точка от данни, достъпна при приемане поради COVID-19; „По време на хоспитализация“ се отнася до точки от данни, събрани по време на хоспитализация, свързана с COVID-19. Цифрите в квадратни скоби представляват нормални референтни диапазони от MedStar Georgetown Transplant Institute и CLIA сертифицирани тестове. Нормалните референтни диапазони за SUNY са изброени в допълнителни материали и методи.

Институции

1MedStar Georgetown Transplant Institute, MedStar Georgetown University Hospital and the

Center for Translational Transplant Medicine, Georgetown University Medical Center.

2Section on Immunopathogenesis, Amerimmune.

3SUNY Downstate Health Sciences University, Катедра по патология и клетъчна биология, Бруклин, Ню Йорк.

Автор за кореспонденция

Alexander Kroemer; MedStar Georgetown Transplant Institute, 3800 Reservoir Road NW, Pasquerilla Healthcare Center (PHC), 2nd Floor, Washington, DC 20007; 202-444-3700 (p),

877-680-8193 (f); alexander.h.kroemer@gunet.georgetown.edu, akroemer@me.com Keywords: COVID-19, Inflammasome, Pyroptosis, Caspase-1, Lymphopenia, T Cells, Liver Transplantation, Comorbidities, Chronic Liver Disease, Liver Цироза

Брой думи: 1052

Диаграми и таблици: 1 Tаблица

Конфликт на интереси: Няма.

Финансиране: Няма

Принос на авторите: AK, KK и TMF са автори на дизайна на проучването. AK и KK извършиха анализ на данните в MedStar Georgetown Transplant Institute. MAH и RG извършиха анализ на данните в SUNY Downstate Medical Center. MP и OA проведоха имунологични проучвания в Amerimmune. AK, KK и TMF написаха ръкописа.

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *