Препоръки за антикоагулантно лечение на Организацията за екстракорпорална поддръжка на жизнените функции

Източник: https://www.elso.org/Resources/Guidelines.aspx

Превод: д-р Илиян Илиев

През последните 50 години постигнахме значителен напредък по отношение на материалите и компонентите, използвани при техниките за екстракорпорална поддръжка на жизнените функции. Въпреки всичко не е възможно да контролираме напълно взаимодействието между кръвта и биологичните материали на екстракорпоралната верига. Този факт в комбинация с последващия възпалителен отговор и последващата активация на системата на кръвосъсирване създава опасност от възникване на кървене и тромбозни усложнения. При процедурите за екстракорпорална поддръжка на жизнените функции (ЕПЖФ) се осъществява непрекъснат контакт между циркулиращата кръв на пациента и чуждите повърхности на екстракорпоралната верига. В резултат на това нормалното физиологично хемостазеологично равновесие се измества в посока свръхактивация на системата на кръвосъсирване, а това създава опасност от образуване на тромби в организма на пациента, екстракорпоралните вериги и компонентите на апаратурата.

            За да се потисне системата на кръвосъсирване и за да се предотврати появата на тромбозни усложнения, се налага използването на антитромбозни лекарства. В идеални условия при употребата на антитромбозни агенти по време на процедури за ЕПЖФ трябва в достатъчна степен да се потисне активацията на тромбоцитите и прокоагулационните фактори с цел да се сведе до минимум риска от образуване на тромби във веригата за ЕПЖФ, като същевременно се поддържа задоволителна ендогенна активност на системата за кръвосъсирване с цел недопускане появата на кървене в организма. Подобно равновесие се поддържа трудно. В настоящото ръководство накратко ще бъдат описани част от проблемите, с които може да се сблъска лекуващият персонал при приложението на антикоагуланти по време на процедури за ЕПЖФ.

            Уебсайтът на Организацията за екстракорпорална поддръжка на жизнените функции (ELSO) съдържа общи препоръки за центровете, предлагащи ЕПЖФ, в това число информация относно приложението на антикоагуланти. Настоящото ръководство съдържа по-подробна информация по тази тема, включително относно употребата на класически и алтернативни антикоагуланти, ролята на антитромбина, методите за лабораторно проследяване с цел гарантиране на безопасно и ефективно антикоагулантно лечение по време на ЕПЖФ, както и при пациенти с епизоди на кървене и образуване на тромби в апаратите за ЕПЖФ. Този документ не е предназначен за конкретни групи от пациенти, тъй като протоколите и изискванията за антикоагулантно лечение за новородени с дихателна недостатъчност се различават значително от тези при възрастни пациенти с дихателна недостатъчност, подложени на процедури за ЕПЖФ или от тези при деца след прекарана сърдечна операция. Моля, за повече информация погледнете протоколите за упоменатите специфични групи от пациенти.

А. Кръвни изследвания преди започване на ЕПЖФ

            След вземане на решение за започване на ЕПЖФ следва да се направят изходни лабораторни изследвания, при условие че времето, с което разполагате и артериалните/венозните достъпи позволяват това. Показатели, които могат да бъдат изследвани, са: пълна кръвна картина (ПКК), протромбиново време/международно нормализирано съотношение (PT/INR), активирано парциално тромбопластиново време (APTT), количество на фибриногена в кръвта, ниво на Д-димера в кръвта, активирано време на съсирване (АВС), антитромбинова активност (АТ) и тромбоеластография (TEG) или тромбоеластометрия (ROTEM). Когато това е възможно, следва да се опитате да коригирате значителните коагулопатични нарушения чрез приложение на замразена плазма (ЗП), тромбоцити, криопреципитати и витамин К. Корекцията на предходни коагулопатични състояния преди започване на ЕПЖФ може да улесни антикоагулантното лечение при започване на лечение с нефракциониран хепарин (НФХ).

Б. Промивка на веригата на апаратите за ЕПЖФ

            Съществуват голям брой различни комбинации от кръвни продукти, които да се използват за промивка на веригата на машините за ЕПЖФ. Обикновено за планова промивка се използват пакетирани червени кръвни клетки (ПЧКК) и замразена плазма (ЗП). В допълнение към всяка пълна единица от ПЧКК в разтвора за промивка могат да бъдат добавяни 50-100 единици НФХ. При необходимост от спешна промивка на веригата, като например при започване на ЕПЖФ, процедурата може да бъде започната с верига, промита с кристалоиден разтвор, докато се чака доставката на проверени съвместими кръвни продукти. Все пак в спешни ситуации могат да се използват ПЧКК, които не са изследвани за съвместимост. В този случаи, когато бъдат налични и преди лабораторните показатели да покажат необходимост от преливане на упоменатите в различните протоколи кръвни продукти, могат да бъдат приложени замразена плазма (10-20 ml/kg) и тромбоцити (10-20 ml/kg).

В. Оптимално приложение на нефракциониран хепарин

            НФХ е антитромбозен агент и най-широко използваният системен антикоагулант при ЕПЖФ. Противосъсирващият ефект на НФХ се обуславя от взаимодействието му с два ендогенни антикоагуланта: антитромбин (АТ) и инхибитора на пътя на тъканния фактор (ИПТФ). НФХ представлява сложен глюкозаминогликан, който се свързва с АТ посредством пентазахаридна последователност, която се среща при приблизително една трета от молекулите на НФХ. След свързването комплексът НФХ-АТ оказва незабавен, ускорен потискащ ефект върху факторите на кръвосъсирването за разлика от самостоятелната молекула на АТ (1). НФХ потиска активността на вече образувания тромбин, но не предотвратява образуването на нови тромбинови молекули и не потиска тромбина, който вече се е свързал с фибрина.

1. Болусно приложение на НФХ

            Обикновено първоначално на пациентите се прилага болусна доза НФХ от 50-100 U/kg телесно тегло по време на канюлирането, необходимо за ЕПЖФ, като впоследствие в хода на курса на ЕПЖФ НФХ се прилага във вид на продължителна инфузия. Болусната доза може да бъде променяна в зависимост от клинични фактори, като например данни за започнало преди процедурата кървене и ако пациентът наскоро е бил опериран или е бил свързан с машина „сърце-бял дроб“ (каридопулмонален байпас), независимо от това дали при осъществяването на кардиопулмоналния байпас НФХ е бил неутрализиран в някаква степен с протамин. Извършването на тромбоеластография в операционната зала или изследването на активността на антифактор Ха непосредствено след превеждането на пациента в интензивно отделение след операцията може да помогне да се установи до каква степен е изразен остатъчният ефект на НФХ в кръвта при тези обстоятелства.

2. Минимална и максимална доза на НФХ

            Ако АВС е ≤300 секунди, вливането на НФХ обикновено започва със скорост от 7,5-20 U/kg/h, като диапазонът на прилаганите дози при възрастни индивиди е по-малък, а при деца и новородени – по-голям с изключение на случаите, при които е налице прекомерно кървене. Допуска се при пациентите с тежки епизоди на кървене или непосредствено след извършването на сърдечна операция, вливането на НФХ да не започне веднага след операцията. Терапевтичните дози, които обикновено се определят от диапазон на АВС от 180-220 секунди, най-често се постигат при скорост на вливане на НФХ от 20-50 U/kg/h. Преливането на тромбоцитни концентрати, повишеното отделяне на урина и прилагането на бъбречно-заместителна терапия може да увеличи дозите на НФХ, необходими за поддържане на прицелните стойности на АВС. В зависимост от липсата или наличието на други изменения в коагулационния статус ефектът на НФХ при деца може да бъде подценен или надценен, когато се разчита на стойността на АВС. Това може да доведе по свръхтерапевтична антикоагулация с кървене или подтерапевтична антикоагулация с тромбозни усложнения. По тази причина в някои центрове за ЕПЖФ за новородени/деца е възприета минимална доза НФХ от 10-20 U/kg/h и максимална доза НФХ от 40-50 U/kg/h независимо от стойността на АВС.

3. Заместително лечение с антитромбин

            Антитромбинът се произвежда от черния дроб и представлява естествен инхибитор на всички серинови протеази (с изключение на фактор VIIa и протеин С), а антикоагулантният му ефект се определя предимно от потискането на активността на тромбина и фактор Ха (1). Тъй като АТ потиска в различна степен повечето коагулационни ензими, той е важен ендогенен антикоагулантен белтък. При кърмачетата еволюционно се наблюдава по-ниска антитромбинова активност и по-ниски антигенни нива в сравнение с тези при по-големи деца и възрастни индивиди. Не ни е известно каква е оптималната активност на АТ при пациенти, при които се прилага НФХ за целите на ЕПЖФ. Все пак при кърмачетата и децата, при които изискванията за прилагане на НФХ са по-високи, причина за появата на хепаринова резистентност може да бъде прилагането на дози на НФХ >35-40 U/kg/h и/или клинично подтерапевтична антикоагулация, както и придобит недостиг на АТ. При доказване на по-ниска антитромбинова активност може да се помисли за заместително лечение с АТ. Разполагаме с антитромбинови концентрати (от кръвна плазма или с рекомбинантен АТ), като в някои центрове като редовна практика е възприето прилагането на заместително лечение с АТ при антитромбинова активност <30 до 80%. В други центрове при ниска антитромбинова активност терапевтични мероприятия се предприемат единствено при данни за по-слаб ефект от приложението на НФХ – въз основа на клиниката или на ниски стойности на АВС, антифактор Ха или минимален ефект на НФХ при тромбоеластографични проби с каолин и хепариназа (вж. по-долу).

            В повечето центрове за ЕПЖФ, в които редовно се прилага заместително лечение с АТ като част от установените протоколи за антикоагулантно лечение, без да се прилагат други изследвания на ефекта на НФХ, най-често се използват прицелни нива от >50% до >100%. Някои центрове препоръчват прицелни стойности от >50% при всички пациенти, а други –  >80% за новородени и >100% при кърмачета и деца. Скоростта на вливане на НФХ преди приложението на антитромбинови концентрати може да бъде намалена поради възможното подсилване на антикоагулантния ефект на НФХ. В някои центрове при съмнение за понижена антитромбинова активност или потвърдена понижена антитромбинова активност емпирично се прелива замразена плазма, но самостоятелното вливане на замразена плазма като стандартен подход вероятно не би довело до бързо постигане на задоволително висока антитромбинова активност при пациенти, подложени на процедури за ЕПЖФ, поради обемната концентрация на АТ в замразената плазма (1u/mL).

            Данните от наскоро проведено мултицентрово проучване сочат, че употребата на антитромбинови концентрати извън терапевтичното им показание се е увеличила значително през последното десетилетие – особено при пациенти с ЕПЖФ (2). Разполагаме с малко на брой успоредни проучвания, доказващи безопасността и ефикасността на заместителното лечение с антитромбин. Ето защо клиничните резултати от прилагането на АТ при критично болни деца остават неясни. От друга страна в множество центрове за ЕПЖФ антитромбиновата активност не се изследва и не се прилагат антитромбинови концентрати.

Г. Терапевтично проследяване на НФХ

            Изготвянето на оценка на коагулационния статус на критично болни пациенти е сложен процес, като сложността му се увеличава допълнително тогава, когато към уравнението бъдат добавени екстракорпорална верига и антикоагулационно лечение. В идеалния случай е за предпочитане да се установи цялостната функция на системата на кръвосъсирване in vivo, за да може антикоагулантното лечение да бъде нагодено към нуждите на всеки пациент. Понастоящем разполагаме с редица изследвания на цяла кръв и кръвна плазма за оценка на коагулационния статус in vitro, но всички те имат ограничени възможности тогава, когато бъдат използвани за контрол на системата на кръвосъсирване по време на ЕПЖФ. Значим недостатък на всички долуописани изследвания е фактът, че те не са достатъчно добре стандартизирани. По тази причина стойността на антифактор Ха (или АВС или РТТ), изчислена от една машина или в една лаборатория, може до голяма степен да се различава от тази, получена от същата кръвна проба в друга лаборатория. Употребата на един единствен метод за контрол на активността на НФХ вероятно вече не е приемлива практика при ЕПЖФ. Въпреки всичко вероятно използването на множество тестове за активността на НФХ, които да бъдат правени няколко пъти на ден, не е необходимо и би объркало лицата, извършващи ЕПЖФ. В крайна сметка всеки център за ЕПЖФ трябва да възприеме един подход за контрол на антикоагулантното действие на НФХ, който е най-подходящ за лекуваните в него пациенти.

1. Активирано време на съсирване (АВС)

            Активираното време на съсирване се използва за проследяване на лечението с НФХ при ЕПЖФ от десетилетия и си остава най-често използваното изследване за определяне на дозата на НФХ (3). АВС е широко достъпно изследване на цяла кръв, при което кръвта се смесва с активиращо вещество (диатомит, каолин, капчици стъкло и т.н.) и предоставя обща функционална оценка на коагулационния статус, като обединява важните ефекти на червените кръвни клетки и тромбоцитите. Стойността на АВС се влияе не само от НФХ, но и от други фактори, като например наличието на анемия, хипофибриногенемия, тромбоцитопения и други дефицитни състояния на факторите на кръвосъсирване, като се надяваме да отразява точно общия коагулационен статус на пациента. Измерването на АВС е евтино, широко разпространено изследване, което в повечето центрове е достъпно 24 часа в денонощието. Стойностите на АВС се променят също така при хипотермични състояния и тогава, когато е налице хемодилуция, като различните апарати показват различни стойности (4). Поради вероятните недостатъци на НФХ и на АВС редовното извършване на допълнителни изследвания на АВС в цяла кръв с периодично извършване на по-точни изследвания на антикоагулантния ефект на НФХ, които са посочени по-долу, може да се окаже от полза.

2. Активност на антифактор Ха (анти-Ха)

            Липсват уместни проучвания за определяне на оптималната концентрация на НФХ, осигуряваща задоволителен антикоагулантен ефект при липса на кървене. Концентрацията на НФХ, измервана в условия exvivo посредством протаминово титриране, е благонадеждна и възпроизводима, но не е широко достъпна и не подлежи на автоматизация. В много центрове активността на антифактор Ха (анти-Ха) се използва извън процедурите за ЕПЖФ като златен стандарт за проследяване и регулиране на лечението с НФХ или нискомолекулен хепарин (НМХ) (5). Анализът на анти-Ха не включва измерване на концентрацията на НФХ, а по-скоро ефекта на НФХ въз основа на способността на НФХ да катализира опосреденото от антитромбина потискане на активността на фактор Ха. В сравнение с АВС и аРТТ анализът на анти-Ха се ограничава до антикоагулантния ефект на НФХ и не се повлиява от наличието на коагулопатия, тромбоцитопения и хемодилуция. В някои лаборатории при изследването на анти-Ха се добавя екзогенен АТ, а в други – не, като това би могло сериозно да повлияе на резултатите. За предпочитане е да се използват изследвания на анти-Ха без прибавяне на екзогенен АТ, тъй като резултатът зависи от активността на АТ in vivo в организма на пациента. Тъй като за анализа на анти-Ха се изисква наличието на АТ, ако концентрацията на анти-Ха не се повиши след увеличаване на дозата на НФХ, следва да се мисли за недоимък на АТ. Освен това повечето набори за калориметрично изследване на анти-Ха се повлияват от фактори като наличието на хиперлипидемия, хипербилирубинемия и от високите плазмени концентрации на свободния хемоглобин (хемолиза), които могат да се наблюдават при критично болни пациенти с ЕПЖФ и в крайна сметка могат да бъдат отчетени фалшиво занижени нива на анти-Ха (6).

            Множество проучвания с участието на пациенти с ЕПЖФ сочат, че анти-Ха е тясно взаимосвързан с дозата на НФХ и в малка степен зависи от АВС (4, 7, 8). Анализът на анти-Ха дава приблизителна представа за въздействието на НФХ върху системата на кръвосъсирване. Тъй като и други фактори, а не само образуването на фибрин, повлияват на общата система на кръвосъсирване, понякога стойността на анти-Ха може да ни заблуди. Въпреки това активността на анти-Ха все по-често се използва за регулиране на антикоагулантното лечение и може да има значителни предимства пред останалите методи. По-голяма част от центровете за ЕПЖФ, използващи анализа на анти-Ха като част от протоколите за провеждане на антикоагулантна терапия, определят прицелни стойности от 0,3-0,7 IU/mL (3). Също така чувствителността на изследванията на анти-Ха към НФХ може да варира, като този факт попада в обсега на значителни проблеми, говорещи за необходимостта от стандартизиране на различните видове изследвания. Ето защо възприемането на единен диапазон от стойности за всички изследвания на анти-Ха би могъл да доведе до противоречиви резултати от провежданото лечение в различните центрове. Някои центрове за ЕПЖФ препоръчват вече повече от 10 години диапазонът от прицелни стойности на АВС да бъде определяна ден за ден въз основа на анализа на анти-Ха и нивата на активност на АТ (7, 9). Подобна практика напоследък се използва все по-често, тъй като все повече центрове трупат опит с използването на стратегии за контрол на анти-Ха (3). При наличие на клинични данни за кървене или тромбозни усложнения активността на анти-Ха може да бъде измервана през по-кратки интервали от време.

3. Активирано парциално тромбопластиново време (АРТТ)

            Определянето на АРТТ представлява изследване на кръвна плазма, при което се използва активиращо вещество (силициев диоксид, елагинова киселина), калций и фосфолипиди с цел изчисляване на времето, необходимо за образуване на фибрин при липса на клетъчни компоненти. Всяка лаборатория следва да определи терапевтичен диапазон от стойности на АРТТ, за да компенсира променливия отговор на реагентите на АРТТ към НФХ (10). Определянето на АРТТ може да бъде от полза при възрастни индивиди, получаващи умерено високи дози НФХ, като в много центрове за ЕПЖФ за лечение на възрастни пациенти АРТТ се използва вместо АВС за контрол и регулиране на лечението с НФХ. В началото АРТТ е удължено при кърмачета. Ето защо се счита, че е по-ненадежден показател за регулиране на лечението с НФХ при деца. Разполагаме с устройства за бързо изследване на АРТТ при леглото на пациента. В рамките на едно проучване с участието на деца, преминали през сърдечна катетеризация, подобно устройство показа надеждност, съпоставима с тази на изследванията на анти-Ха (11). Наскоро проведено изпитване с участието на деца с ЕПЖФ сочи, че стойността на АРТТ (изследвана в клинична лаборатория и с помощта на бързи тестове) е взаимосвързана с дозата на НФХ в по-голяма степен, отколкото АВС. Също така, както се очаква, взаимовръзката между АРТТ и дозата на прилагания НФХ нараства с напредване на възрастта (12).

4. Тромбоеластография (ТЕG) и тромбоеластометрия (ROTEM)

            Тромбоеластографията (TEG®) представлява бързо изследване на цяла кръв, при което се отчитат вискоеластичните характеристики на процеса на съсирване и целостта на коагулационната каскада – от фибринообразуването до разграждането на съсирецитe, като се отчита ролята на тромбоцитите. TEG®/ROTEM предоставя информация за фазите на кръвосъсирване на цяла кръв, а това е изключително важно при пациенти с ЕПЖФ, тъй като за аномалиите в процеса на кръвосъсирване могат да съществуват множество причини (13). С помощта на комбинираните проби за TEG®/ROTEM, със или без прибавяне на хепариназа (с каолин (TEG), хепарин (hTEG) или с апротинин (APTEM) и хепарин (HEPTEM)), се преценява процесът на кръвосъсирване в присъствието на НФХ. В резултат отговорът към НФХ може да бъде установен с помощта на TEG®/ROTEM чрез изчисляване на разликата в реакционното време (R Time) и времето на съсирване (CT – Clotting Time) между различните изследвания, със и без добавяне на хепариназа, а това може да бъде от полза тогава, когато съществуват съмнения за хепаринова резистентност (нивата на АВС се различават от тези при изследванията на анти-Ха). В някои центрове се предпочита заместителната антитромбинова терапия да се регулира въз основа на оценката на тези показатели, а не единствено на активността на АТ. Също така с помощта на TEG® може да се оцени степента на потискане на тромбоцитите, като се използват арахидонова киселина и аденозин дифосфат.

            TEG®/ROTEM могат да бъдат използвани също така за специфичен анализ на функционирането на фибриногена и като показател за необходимостта от заместително лечение с фибриноген (с криопреципитати или фибриногенови концентрати) при пациенти с активно кървене. С TEG®/ROTEM може да се открие и наличието на хиперфибринолиза и да се прецени дали става дума за ранна дисеминирана интравазална коагулация (ДИК) (кратко време на фибринообразуване, повишена сила на съсирване при по-висок процент на лизиране) и първична хиперфибринолиза (по-малка сила на съсирване при повишен процент на лизиране). Гореспоменатото би могло да се окаже едно от значимите приложения на TEG®/ROTEM, тъй като първоначалното лечение на ранната ДИК се състои в увеличаване на дозата на НФХ, а при първичната фибринолиза се прилагат антифибринолитични вещества, като например трамексанова киселина.

Д. Потенциалната роля на новите антикоагуланти

1. Директни тромбинови инхибитори (ДТИ)

            Директните тромбинови инхибитори (ДТИ) са сравнително нов клас краткотрайно действащи антикоагуланти, които се свързват директно с активните участъци на тромбина и проявяват по-лесно предсказуеми фармакокинетични свойства при по-изразено потискане на производството на тромбина в сравнение с НФХ. Тези нови антикоагуланти притежават няколко теоретични предимства пред НФХ особено при деца (14). Първо, ДТИ се свързват директно с тромбина, независимо от АТ, а това прави употребата им при пациенти с ниска или променлива антитромбинова активност по-благонадеждна. Второ, ДТИ не се свързват с други плазмени протеини или клетки и в резултат от това не се влияят от ежедневните изменения в химичните свойства на серума или броя на клетките. Ето защо ДТИ предоставят възможност за създаване на по-предсказуеми схеми на приложение, като това гарантира траен антикоагулантен ефект при по-малка вероятност от кървене в сравнение с НФХ и ги прави по-подходящи за употреба при ЕПЖФ. Трето, ДТИ потискат както тромбина в образуваните съсиреци, така и свободно циркулиращия в кръвта тромбин, а това увеличава ефикасността им. В заключение ДТИ не причиняват имуноопосредена тромбоцитопения, както това се случва при хепарино-индуцираната тромбоцитопения (ХИТ). Поради гореизброеното през следващите години се очаква познанията и клиничният ни опит с ДИТ да нараснат.

            Възможно е липсата на фармакологична „противоотрова“ или антагонисти, както протаминът при НФХ, да ограничи употребата на ДТИ, като това важи в по-голяма степен за кардиопулмоналните байпаси, отколкото за ЕПЖФ. Все пак за разлика от ситуацията с кардиопулмоналните байпаси при ЕПЖФ рядко се налага антагонизиране на антикоагулантните лекарства. При необходимост – в случаите на тежки епизоди на кървене – дозата на прилаганите ДТИ може да бъде намалена или приемът им да бъде преустановен, като се има предвид сравнително краткият им полуживот. При кардиопулмонални байпаси, ЕПЖФ и камерни асистиращи устройства се използват три синтетични ДТИ: аргатробан, бивалирудин и лепирудин, като понастоящем предлагането на лепирудин е ограничено. При ЕПЖФ се съобщава най-често за употребата на аргатробан. Вливанията на аргатробан се започват със скорост от 0,5-1 mcg/kg/min и впоследствие се регулират, като се цели 1,5-2,5-кратно увеличение на изходните стойности на АРТТ, но, ако това е възможно, за регулиране на дозата могат да се използват нивата на антифактор IIа (15). Описани са случаи, при които аргатробан се добавя към разтвора за промивка на веригата за ЕПЖФ и се прилага на пациента във вид на първоначална болусна инжекция и впоследствие във вид на продължителна инфузия (16). Публикациите сочат, че при деца с ЕПЖФ бивалирудин се прилага като първоначална болусна инжекция от 0,05-0,5 mg/kg и впоследствие във вид на инфузия със скорост от 0,03-0,1 mg/kg/h. По-нататък дозата се регулира така, че да се постигне 1,5-2,5-кратно удължаване на изходното АРТТ или така, че стойността на АРТТ да се поддържа в зададения от лекуващия лекар диапазон (17, 18). С удължаване на лечението с екстракорпорална мембранна оксигенация (ЕКМО) и употребата на продължителна бъбречно-заместителна терапия е възможно дозата да бъде увеличена.  Като цяло при употребата на антикоагуланти следва да се има предвид възможния риск от кървене.

2. Нови перорални антикоагуланти (НОАК)

            Директните инхибитори на фактор Ха („ксабаните“) са нов клас антикоагуланти, които пряко потискат активността на фактор Х, без да използват АТ за посредник. В пазарната мрежа се намира едно единствено лекарство от този клас, ривароксабан (Xarelto®), но през следващите години се очаква да се появят още няколко. Данните от предклинични проучвания сочат, че ривароксабан повлиява на образуването на тромбина в кръв от пъпна връв, когато бъде използван в дози, сходни с тези при възрастни индивиди (19). По тази причина вероятно определянето на необходимите дози при новородени ще бъде по-лесно и по-просто, отколкото при НФХ. Предклинични проучвания се провеждат също така с употреба на редица перорални инхибитори на фактор IIа, в това число с дабигатран и апиксабан. Вероятно ентералният им начин на приложение и недостатъчния брой клинични проучвания с участието на деца ще ограничи приложението им при пациенти с ЕПЖФ в детска възраст в обозримо бъдеще.

3. Инхибитор на фактор XIIa

            В рамките на проучване върху животни употребата на едно антитяло срещу фактор XIIа като антикоагулант за веригите за ЕПЖФ е съпоставена с тази на НФХ. Антитялото срещу фактор XIIа предотвратява отлагането на фибрин и образуването на тромби точно толкова добре, колкото и НФХ. Все пак за разлика от НФХ лечението с него не уврежда капацитета на системата на кръвосъсирване и не увеличава риска от кървене от рани (20).

4. Азотен оксид (NO) и други вериги, освобождаващи химични съединения

            Най-добрата стратегия за противодействие на процесите на кръвосъсирване в апаратите за ЕПЖФ би била екстракорпоралната верига да бъде изменена по начин, по който тя да бъде толкова нетромбогенна, колкото и съдовият ендотел.

            Наред с останалото, ендотелните клетки произвеждат простациклин и азотен оксид (NO), които потискат тромбинозависимото прилепване и активиране на тромбоцитите, като по този начин се поддържа течното състояние на кръвта. Когато към екстракорпоралните вериги заедно с НФХ екзогенно бъдат добавени простациклин и NO в опит да се предотврати взаимодействието между тромбоцитите и екстракорпоралните повърхности, се отчита по-слаба активация и по-малко изчерпване на тромбоцитите (21). В заешки модел на вено-венозна (В-В) ЕПЖФ успешно се доказва наличието на NO и създаването на полимери, освобождаващи NO. Съединението 42 MAHAMA/NO е първото съединение, вградено в полимерния матрикс на екстракорпорални вериги, което при контакт с кръвта на пациента освобождава локално NO по повърхността си и което се използва без системно хепаринизиране. Веригите с покритие от MAHAMA/NO изразходват значително по-малко на брой тромбоцити в сравнение с хепаринизираните и нехепаринизираните контролни групи (22).

Е. Профилактика и овладяване на кръвоизливите и тромбозните усложнения

1. Определете референтни стойности на кръвните показатели при кървене за различните групи пациенти

            За сериозно кървене се говори тогава, когато са налице клинични признаци на осезаемо кървене, свързани със спад в стойността на хемоглобина (Hgb) от поне 2g/dl за период от 24 часа, от над 20 ml/kg за период от 24 часа или при необходимост от еднократно или многократно преливане на 10 ml/kg пакетирани червени кръвни клетки за същия период от време. Същото важи и за появата на ретроперитонеални и белодробни кръвоизливи, както и при кръвоизливи, ангажиращи централната нервна система и кръвоизливи, изискващи хирургическа намеса. Под „слабо кървене“ се разбира кръвоизлив със загуба на по-малко от 20 ml/kg/ден, както и кръвоизлив, който налага необходимост от преливане на 10 ml/kg или по-малко количество пакетирани червени кръвни клетки. Подобно разграничаване е важно, тъй като кръвоизливите и необходимостта от преливане на по-значителни обеми кръвни продукти са свързани с по-висок процент смъртност при пациенти с ЕПЖФ, със или без сърдечни заболявания (23, 24).

2. Оптимална заместителна терапия с кръвни продукти

            Понастоящем в повечето центрове протоколите за преливане на кръвни продукти не се основават на доказателства, а по-скоро на клиничния опит, публикуваната в миналото литература и клинични ръководства. Праговите стойности на кръвните показатели, сочещи за необходимост от преливане на пакетирани червени кръвни клетки, са различни за различните центрове и групи от пациенти. В общи линии те се прилагат с цел компенсиране на загуба на кръв и поддържане на нормални или почти нормални стойности на хематокрита (>35-40%), въпреки че в много центрове за ЕПЖФ като показание за кръвопреливане се възприемат по-ниски стойности на хематокрита. Обикновено НФХ не удължава РТ и не увеличава стойността на INR и те могат да се използват за изготвяне на задоволителна оценка на външния път на кръвосъсирване. При необходимост прясно замразена плазма може да се прилага в аликвотни части от 10 ml/kg, при условие че INR>1,5-2,0 и/или е налице значително кървене. Замразена плазма може да се използва също така с цел повишаване на антитромбиновата активност при появата на хепаринова резистентност, но все пак се предпочита прилагането на антитромбинови концентрати. Криопреципитати могат да се употребяват при нива на фибриногена от <100-150 mg/dl. С честите преливания на тромбоцитни концентрати от 10 ml/kg се цели поддържане на брой на тромбоцитите >100 000 тромбоцити/mm3 – особено при новородени. Праговата стойност, показана за преливане на тромбоцитни концентрати, може да бъде снижена при по-възрастни пациенти с по-малък риск от поява на вътречерепни кръвоизливи и чието състояние се запазва стабилно по време на ЕПЖФ. В допълнение, въпреки редовното приложение на тромбоцитни концентрати, функцията на тромбоцитите може до голяма степен да остане нарушена, а за отчитане на агрегацията и активността на тромбоцитите могат да се използват съответни функционални тромбоцитни изследвания. При пациенти с масивни, животозастрашаващи кръвоизливи се препоръчва употребата на протоколи за масивно кръвопреливане. В центровете, които разполагат с банки с цяла кръв, тя може да бъде прилагана именно при пациенти с масивно кървене в рамките на тези протоколи.

3. Антифибринолитична терапия

            Антифибринолитичните вещества, като например аминокапроновата киселина (Amicar) и трамексановата киселина (ТХА), са инхибитори на фибринолизата и се използват успешно за овладяване на значителни епизоди на кървене от оперативни рани. Amicar доказано намалява честотата на поява на интраоперативно кървене при пациенти с ЕПЖФ, особено при кардиохирургични пациенти, а ТХА намалява следоперативната кръвозагуба при операции на вродени диафрагмални хернии с ЕПЖФ. Аминокапроновата киселина и ТХА се използват в много центрове с цел понижаване на честотата или профилактика на интраоперативните кръвоизливи при пациенти с ЕПЖФ (25, 26). TEG®/ROTEM могат да бъдат използвани за откриване наличието на прекомерна фибринолиза като показание за антифибринолитично лечение. Също така TEG®/ROTEM могат да бъдат използвани, за да се установи дали антифибринолитичното лечение е противопоказано при подлежаща свръхактивация на системата на кръвосъсирване например при ДИК, когато се отчита повишено фибринообразуване и по-голяма сила на съсирване, въпреки наличието на активно кървене.

4. Рекомбинантен активиран фактор VII (rVIIa) и концентрат на протромбинов комплекс

            Разполагаме с няколко доклада за употреба на рекомбинантен активиран фактор VII (rFVIIa) при деца и възрастни с рефрактерно кървене по време на ЕПЖФ след преливане на тромбоцитни концентрати и след коригиране на всички останали състояния, свързани с дефицит на коагулационни фактори (27, 28). rFVIIa засилва производството на тромбин и се прилага в дози от 40-90 µg/kg. При множество серии от пациенти след приложението на rFVIIa делът на пациентите с показание за поставяне на гръден дрен и преливане на пакетирани червени кръвни клетки значително намалява. Въпреки всичко съществуват няколко доклада по случаи, в които се съобщава за настъпване на смъртоносни тромбозни усложнения след прилагане на rFVIIa по време на процедури за ЕПЖФ. Ето защо той следва да се прилага с огромно внимание. Имайки предвид гореспоменатото, много центрове прилагат по-ниски дози rFVIIa (25-50 µg/kg), а при необходимост от многократно приложение, вливанията се извършват през интервал от поне 2-4 часа.

            За някои центрове рискът от настъпване на значими тромбозни усложнения е твърде голям и не използват rFVIIa, особено при пациенти с ЕПЖФ. Вместо това някои специалисти предпочитат да прилагат концентрат на протромбинов комплекс (КПК), съдържащ фактори II, VII, IX и Х (неактивирани и по тази причина – с по-малък риск от настъпване на тромбоза), като понякога към тях се добавя протеин С и протеин S. С цел коригиране на удълженото РТ и хепаринизирано (хепзимирано) АРТТ по време на ЕПЖФ при пациенти с активно кървене могат да се приложат 25-50 международни единици/кг концентрат на протромбинов комплекс (КПК). Трикомпонентен КПК може да се прилага в комбинация със замразена плазма с цел увеличаване на нивата на фактор VII в кръвта, при условие че не е налице ДИК, като се цели поддържане на нормална антитромбинова активност.

5. Определете критериите за откриване на тромбозни усложнения в организма на пациента и веригата

            По ред причини вероятността от тромбозиране по хода на веригата за ЕПЖФ е по-голяма в случаите, когато дебитът на кръвта е по-малък и антикоагулантното лечение е незадоволително. В регистъра на ELSO се съобщава, че значително тромбозиране на веригата или компонентите на апаратурата, обуславящо необходимост от смяна на веригата или отделни нейни компоненти, се наблюдава при 20% от пациентите (29). Тромби могат да бъдат намирани във всяка една част на веригата, особено на местата със статичен или турбулентен кръвоток, но се образуват по-често от венозната страна (преди оксигенатора), отколкото от артериалната страна (след оксигенатора). Появата на множествени тромби, особено при условие че това е свързано със значителна хемолиза, понякога налага необходимост от подмяна на цялата верига. По-голяма част от тези усложнения настъпва при употреба на класически вериги за ЕПЖФ.

            Въпреки че обемът на подобни тромбозни усложнения може да бъде голям и клинично осезаем, често пъти те не се докладват. Най-вероятно това е така, защото остават скрити или с подклинични проявления. В серия от случаи с възрастни пациенти с ЕПЖФ след кардиотомия 50% от загиналите пациенти биват аутопсирани – 75% от тях са с клинично неразпознати следоперативни тромбоемболични усложнения, като например венозна тромбоза, системна тромбоемболия, мозъчен инсулт и чревна исхемия (30). В допълнение колкото по-продължителна е ЕПЖФ, толкова по-голяма е вероятността от поява на тромбоемболични усложнения. При наскоро публикувана сходна серия от аутопсични доклади на 29 деца, преминали през процедури за ЕПЖФ, при 69% от тях са налице данни за системна тромбоза, която се наблюдава значително по-често при деца с вродени сърдечни заболявания (31). При употребата на долупосочените нови вериги за ЕПЖФ тромбозиране се отчита много по-рядко.

6. Хепарино-индуцирана тромбоцитопения (ХИТ)

            Хепарино-индуцираната тромбоцитопения (ХИТ) е състояние, характеризиращо се с поява на тромбоцитопения и парадоксално увеличен риск от настъпване на тромбоза. Често пъти подобно нарушение се подозира по повод на повсеместната употреба на хепарин и високата честота на тромбоцитопенични състояния при критично болни пациенти, но реалната честота на ХИТ при пациентите, лекувани в интензивно отделение, е едва 0,3-0,6% (32). Извършването на лабораторни изследвания с цел откриване на ХИТ са с малка чувствителност и/или технически трудни за изпълнение. Ето защо предпоставка за провеждането им е наличието на голяма клинична вероятност. Съществуват няколко точкови системи за оценка на клиничната вероятност, но най-често проучвана е системата „4Т“ (32).

            В повечето болнични лаборатории се предлагат извършвани на място тестове въз основа на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA), при които се отчита наличието на антитела срещу конюгатът, съставен от хепарин и тромбоцитен фактор тип 4 (PF4). Въпреки всичко само един подвид от активирани антитела срещу комплекса хепарин-PF4 причинява ХИТ. Ето защо този тест е с висока чувствителност, но с не много висока специфичност, а с използването му рискуваме да лишим от хепарин пациенти, при които употребата му би била безопасна. Всяка лаборатория би могла да увеличи специфичността за сметка на чувствителността (или обратното), затова е важно да знаете предимствата и ограниченията на изследванията, прилагани във Вашата лаборатория.

            Функционалните изследвания, като например изследванията на серотониновото освобождаване и хепарино-индуцираното изследване на тромбоцитите, са с висока чувствителност и специфичност. Техническото им изпълнение обаче е трудно. Ето защо те се извършват в малко на брой центрове. Подобни изследвания следва да бъдат изпращани на лабораториите в случаите, когато е налице голяма клинична вероятност и положителен резултат от имунологичния анализ, както и ако вероятността даден пациент да бъде лекуван с хепарин за в бъдеще е голяма.

Ж. Компоненти на веригата

            В системите за ЕПЖФ част от кръвта на пациента влиза в контакт с обширната повърхност на редица изкуствени биоматериали. Досегът до синтетични повърхности без ендотелно покритие, режещите сили, турбуленцията, кавитацията и осмотичните сили увреждат кръвта пряко.

            Новите вериги и компоненти за ЕПЖФ са свързани с хепарин или с обработени повърхности. С цел да се отслаби или контролира кървенето на пациента те могат да спомогнат за минимизиране или преустановяване на лечението с НФХ за период от няколко часа до няколко дни, като това важи особено в случаите, когато пациентът е бил привързан към каридопулмонален байпас по време сърдечна или други операция.

1. Вериги, свързани с НФХ или вериги с други покрития

            В много центрове се използват вериги, свързани с хепарин, или вериги, обработени с други покрития, с които се цели увеличаване на биосъвместимостта и ограничаване или премахване на необходимостта от провеждане на антикоагулантно лечение по време на процедури с използване на каридопулмонален байпас или процедури за екстракорпорална поддръжка на жизнените функции. Положителният ефект на покритите вериги трае няколко часа и може да се окаже твърде кратък при дълготрайна ЕПЖФ с продължителност от няколко дни до няколко седмици. Свързаните с НФХ вериги и обработените с покрития вериги могат да отложат във времето започването на антикоагулантно лечение в началото на ЕКЖФ особено при риск от кървене, например непосредствено след хирургични операции или след Е-КПР.

2. Помпи и оксигенатори за ЕПЖФ

            Традиционно използваните за ЕПЖФ ролкови и центробежни помпи могат да предизвикат значителна хемолиза, но с напредването на технологиите при новите центробежни помпени системи този проблем все повече липсва. Данните от редица проучвания сочат, че при употребата на нови центробежни помпи по-рядко се наблюдава появата на усложнения, свързани с веригите и хемолитичните състояния, в сравнение с употребата на ролкови или обикновени центробежни помпи (33, 34). Тромби се образуват най-често в мембранния оксигенатор и свързващите тръби, като се надяваме тази тенденция значително да намалее с въвеждането на наличните по-нова пособия за ЕПЖФ (оксигенатори, помпи, вериги). Първоначалният ни опит с поли-метил-пентеновите (ПМП) устройства показа, че те са здрави, дълготрайни, по-неподатливи на възпалителни процеси и създават по-малко проблеми при кръвопреливане, а това ги прави удобни за дългосрочна употреба при ЕПЖФ (35).

З. Обобщение

            Провеждането на антитромбозно лечение в условията на ЕПЖФ и неговият контрол могат да се окажат трудна задача. В идеалния случай трябва да се потисне функцията на тромбоцитите и системата на кръвосъсирване, за да се сведе до минимум образуването на тромби във веригата на ЕПЖФ и организма на пациента и същевременно да се поддържа ендогенната прокоагулационна активност с цел недопускане на хеморагични усложнения. НФХ си остава най-широко използваният при ЕПЖФ антитромбозен агент, но съществуват много методи за изследване на коагулационния статус на цялата кръв и кръвната плазма, с които по-точно може да се оцени антикоагулантният ефект на НФХ. Всеки център за ЕПЖФ трябва да избере подход за контрол на антикоагулантния ефект на НФХ, който най-добре подхожда на лекуваните в него пациенти. Също така при употребата на нови вериги и компоненти за ЕПЖФ по-рядко се наблюдава тромбозиране във веригата, хемолиза и други свързани с веригите усложнения в сравнение с обичайно използваното оборудване за ЕПЖФ. В крайна сметка те ще направят ЕПЖФ по-проста и по-съвършена с по-малко усложнения и по-добри резултати за пациентите.

            За повече информация относно антикоагулантното лечение и възникването на кръвоизливи при ЕПЖФ, моля, направете справка в съответната глава на наскоро публикувания учебник на ELSO (36). Моля, също така погледнете протоколите за антикоагулантно лечение на различните групи пациенти.

И. Автори на ръководството за антикоагулантно лечение на ELSO

Laurance Lequier, Gail Annich, Omar Al-Ibrahim, Melania Bembea, Dan Brodie, Tom Brogan, Shannon Buckvold, Louis Chicoine, Steve Conrad, David Cooper, Heidi Dalton, Jason Frischer, Bill Harris, Robert Mazor, Matthew Paden, Natalie Rintoul, Lindsay Ryerson, Phil Spinella, Jun Teruya, Annie Winkler, Trisha Wong and M. Patricia Massicotte.

Й. Справочна литература

1.Pratt C, Church F. Antithrombin: structure and function. Semin Hematol.1991;28:3-9.

2.Wong TE, Huang Y-S, Weiser J, Brogan TV et al. Antithrombin ConcentrateUse In Children: A Multicenter Cohort Study. J Pediatr. 2013.

3.Bembea MM, Annich G, Rycus P, et al. Variability in AnticoagulationManagement of Patients on Extracorporeal Membrane Oxygenation: An International Survey. Pediatr Crit Care Med. 2013;

4.Nankervis CA, Preston TJ, Dysart KC et al. Assessing heparin dosing inneonates on venoarterial ECMO. ASAIO J 2007; 53:111-114.

5.Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular- weight heparin. Chest.2004;126:188S- 203S

6.Nguyen T, Musick M, Teruya J. Anticoagulation Monitoring During ECMO: IsAnti-Factor Xa Assay (Heparin Level) a Better Test? Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:178-179.

7.Urlesberger B, Zobel G, Zenz W, et al. Activation of the clotting system duringextracorporeal membrane oxygenation in term newborn infants. J Pediatr. 1996;129:264- 268.

8.Bembea MM, Schwartz JM, Shah N, et al. Anticoagulation Monitoring during Pediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation. ASAIO 2013;59:63-8.

9.Muntean W. Coagulation and anticoagulation in extracorporeal membraneoxygenation. Artificial Organs. 1999;23:979-983.

10.Brill-Edwards P, Ginsberg J, Johnston M, Hirsh J. Establishing a therapeuticrange for heparin therapy. Ann Intern Med. 1993;119:104-109.

11.Kim GG, El Rouby S, Thompson J et al. Monitoring unfractionated heparin inpediatric patients having pediatric cardiac catheterization or cardiac surgery. J Thromb Thrombolysis 2010;29:429-436.

12.Maul TM, Wolff EL, Kuch BA, et al. Activated partial thromboplastin time isbeter trending tool in pediatric extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med 2012;13.

13. Alexander DC, Butt WW, Best JD, et al. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support. Thrombosis Research. 2010;125:387-392.

14. Young G. New Anticoagulants in Children. Hematology. 2008:245-250.

15. Chan V, Monagle P, Massicotte P, and Chan A. Novel pediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21:144-151.

16. Young G, Boshkov LK, Sullivan JE, Raffini LJ, et al. Argatroban therapy in pediatric patients requiring nonheparin anticoagulation: an open-label, safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Pediatr Blood Cancer. 2011:56:1103-9.

17. Ranucci M, Ballotta A, Kandil H et al. Bivalirudin-based vs. conventional heparin anticoagulation for postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care 2011:15

18. Nagle EL, Dager WE, Duby JJ, Roberts AJ, et al. Bivalirudin in pediatric patients maintained on extracorporeal life support. Pediatr Crit Care Med. 2013 May;14(4):e182-8.

19. Novak M, Schlagenhauf A, Bernhard H, Schweintzger S, et al. Effect of rivaroxaban, in contrast to heparin, is similar in neonatal and adult plasma. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011 Oct;22(7):588-92.

20. Larsson M, Rayzman V, Nolte MW, et al. A Factor XIIa Inhibitory Antibody Provides Thromboprotection in Extracorporeal Circulation Without Increasing Bleeding Risk. 2014 Feb;222(6).

21. Jacobson J. Nitric oxide: platelet protectant properties during cardiopulmonary bypass/ECMO. J Extra Corpor Technol. 2002;34:144-147.

22. Annich GM, Meinhardt JP, Mowery KA et al. Reduced platelet activation and thrombosis in extracorporeal circuits coated with nitric oxide release polymers. Crit Care Med. 2000;28:915-920

23. Kumar TK, Zurakowski D, Dalton H et al. Extracorporeal membrane oxygenation in postcardiotomy patients: factors influencing outcome.Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140:330-336

24. Smith A, Hardison D, Bridges B, Pietsch J. Red Blood cell transfusion volume and mortality among patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Perfusion 2012

25. Downard CD, Betit P, Chang RW, Garza JJ, Arnold JH, Wilson JM. Impact of Amicar on hemorrhagic complications of ECMO: A ten year review. J Pediatr Surg. 2003; 38:1212-1216.

26. van der Staak FH, de Haan AF, Geven WB, Festen C. Surgical repair of congenital diaphragmatic hernia during extracorporeal membrane oxygenation: hemorrhagic complications and the effect of tranexamic acid. J Pediatr Surg. 1997; 32:594-599.

27. Niebler, RA, Punzalan, RC, Marchan M, et al. Activated recombinant factor VII for refractory bleeding during extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med. 2009; 10; 1-5.

28. Repesse X, Au SM, Brechot N et al. Recombinant factor VIIa for uncontrollable bleeding in patients with extracorporeal membrane oxygenation.

Critical Care 2013; 17

29. Extracorporeal Life Support Organization. Registry Report. Ann Arbor: University of Michigan; January 2013.

30. Rastan AJ, Lachmann N, Walther tT, et al. Autopsy findings in patients on postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Int J Artif Organs. 2006; 29:1121-1131.

31. Reed RC, Rutledge JC. Laboratory and clinical predictors of thrombosis and hemorrhage in pediatric ECMO nonsurvivors. Pediatr Dev Pathol. 2001;

32. Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia: an integrated approach. Semin Thromb Hemost. 2014 Feb;40(1):106-14.

33. Byrnes J, McKamie W, Swearingen C, et al: Hemolysis during cardiac extracorporeal membrane oxygenation: A case control comparison of roller umps and centrifugal pumps in a pediatric population. ASAIO J 2011;57:456-461.

34. Kun Yu, Cun Long, Feiloong Hei, et al: Clinical Evaluation of Two Different ECMO Systems: A Single Center Report. Artif Organs 2011;35:733-737.

35. Peek GJ, Killer HM, Reeves R, Sosnowski AW, Firmin RK. Early experience with a polymethyl pentene oxygenator for adult extracorporeal life support. ASAIO J 2002; 48(5):480-2.

36. Lequier L, Annich G, Massicotte P. Anticoagulation and Bleeding in ECLS. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care, Fourth Edition. ELSO 2012, Ann Arbor Michigan.